Она смеется, как мать

До того как завести детей, женщина и не подозревала, что у нее синдром Лея. В ее собственных клетках примерно лишь четверть митохондрий несли эту мутацию, а остальные работали нормально. У обоих же детей ее мутантных митохондрий оказалось настолько больше, что их количество превысило порог летального исхода.

Пара обратилась к Чжану в надежде родить еще одного ребенка, на этот раз без синдрома Лея. Доктор знал, что в США он не сможет провести митохондриальную заместительную терапию. Но также он знал, что в Мексике таких запрещающих законов нет. Вместе с иорданской парой он отправился в одно из мексиканских подразделений своей клиники и провел процедуру там. Группа Чжана перенесла пять ядер из яйцеклеток этой женщины в донорские яйцеклетки, которые затем были оплодотворены. Один из полученных эмбрионов имплантировали в матку женщины, и он начал нормально развиваться. В апреле 2016 г. эта женщина родила мальчика.

Когда Чжан и его коллеги осмотрели ребенка, он выглядел вполне здоровым[1119]. Однако врачи обнаружили, что не все испорченные митохондрии его матери оказались заменены. Примерно 2 % митохондрий из клеток, найденных в образце мочи, принадлежали ей. В клетках крайней плоти это значение подскочило до 9 %. Какой уровень митохондрий был в его сердце или мозге, точно сказать не мог никто. И вряд ли кто-то когда-то это узнает. Родители отказались от проведения дальнейших анализов, кроме тех случаев, когда может потребоваться срочная медицинская помощь. Мальчик ускользнул из поля зрения ученых, а в мире появился еще один генетически модифицированный ребенок.

Глава 18

Осиротевшие при зачатии

Для Дженнифер Дудны замена митохондрий выглядела бледной тенью того, на что способен метод CRISPR. Чжан и другие проводящие подобную процедуру врачи просто меняли испорченные гены на здоровые. CRISPR же позволяет переписать любой из 20 000 белок-кодирующих генов, находящихся на хромосомах эмбриона. И это изменение передастся по наследству.

Меньше всего Дудна хотела, чтобы для системы CRISPR повторилась неудачная история митохондриальной заместительной терапии. Лечение митохондриальных заболеваний прокралось в практику безо всяких общественных обсуждений его этичности, а когда наконец такие дебаты – с опозданием – начались, они были искажены мрачными образами в духе доктора Франкенштейна и навязшей в зубах фразой о ребенке трех родителей. В 2014 г. Дудна решила попробовать избежать таких проблем и инициировать публичное обсуждение.

Ей не была близка эта задача. Дудна чувствовала себя комфортно, рассказывая о внутренних процессах у бактерий, а не о потенциальной опасности перестройки человеческих эмбрионов. Позже она призналась, что ее новая роль «казалась чужой и почти на грани допустимого».

Дудна начала с малого. В январе 2015 г. она организовала встречу в уютной гостинице в долине Напа, в часе езды от Беркли. Среди 18 человек, приехавших в винодельческий регион обсудить CRISPR, были два выдающихся биолога – Дэвид Балтимор и Пол Берг, которые проводили аналогичные встречи в 1970-х гг., чтобы обсудить технологию рекомбинантной ДНК. Как и тогда, барьер Вейсмана разделил беседу. Собравшаяся в Напе группа решила посвятить часть разговора манипуляциям с соматическими клетками, а часть – с половыми.

Ученые предположили, что для генетической терапии CRISPR окажется более удачным вариантом, чем вирусы, так как с помощью этого метода можно будет точнее исправлять соматические клетки. Что касается клеток зародышевой линии, то некоторые из присутствовавших в Напе не видели никаких проблем в использовании CRISPR для их изменения. Другие считали, что пересекать вейсмановский барьер недопустимо.

Несмотря на разногласия, все собравшиеся понимали, что им нельзя просто отложить решение в долгий ящик. На это не было времени. Ходили слухи, что китайские ученые уже используют CRISPR для работы с эмбрионами человека. Их статья предположительно уже была предложена к публикации. В ближайшее время эти новости могли выйти на поверхность. Большинство участников встречи в Напе согласились написать комментарий для какого-либо из научных журналов. 19 марта Дудна и 17 ее соавторов опубликовали небольшой материал в Science под названием «Разумный путь для геномной инженерии и модификации генов клеток зародышевой линии»[1120].

Ученые не призывали к прямому запрету изменений половых клеток, но активно возражали против того, чтобы начать их проведение прямо сейчас. Они предлагали провести открытое совещание с участием экспертов со всего мира для более полного изучения рисков и преимуществ новой технологии. Но Дудна и ее соавторы предупреждали, что даже такого солидного собрания может оказаться недостаточно для решения всех вопросов. По их словам, «в настоящее время необходимо тщательно исследовать и оценить потенциальную безопасность и эффективность этой технологии, прежде чем будут разрешены (если будут) клинические испытания любых попыток модификации человека».

Публикация в Science привлекла так много внимания, что Национальная академия наук США согласилась организовать всего через несколько месяцев международную встречу, а Лондонское королевское общество и Китайская академия наук подали заявки на участие в мероприятии. Все шло так, как надеялась Дудна, – по крайней мере в течение нескольких недель.

В апреле она узнала, что ходившие о китайских исследованиях слухи оказались верными. Биолог Цзюньцзю Хуан из Университета Сунь Ятсена с коллегами сообщил, что они «перешли рубеж»[1121]. С помощью CRISPR они изменили человеческие эмбрионы. В зависимости от того, как посмотреть, работу Хуана можно счесть либо историческим свершением, либо неудачей, о которой и говорить не стоит. В журнале Protein & Cell китайские ученые объяснили, что собирались изменить ген hbb, мутация в котором вызывает бета-талассемию. Они спланировали эксперимент так, чтобы обойти этические вопросы модификации жизнеспособных эмбрионов. Когда врачи в репродуктивных клиниках проводят искусственное оплодотворение, они иногда допускают ошибки и позволяют двум сперматозоидам слиться с одной яйцеклеткой. Такие эмбрионы с тройным набором хромосом (поэтому их и называют триплоидными) нежизнеспособны, у них происходит только несколько делений клетки. Хуан с коллегами взял для своего исследования десятки таких триплоидных эмбрионов, поскольку был уверен, что их никогда не используют для инициации беременности, даже если бы кто-нибудь этого захотел.

Хуан с коллегами собрал систему CRISPR так, чтобы она могла вырезать фрагмент из гена hbb и позволяла вставлять на это место новый участок ДНК. Исследователи ввели ее в триплоидные зиготы и стали ждать, пока они разовьются в восемь клеток. Ученые проанализировали 54 эмбриона, чтобы понять, насколько точно сработала система. Оказалось, что гены hbb были вырезаны только у 28 эмбрионов. И среди них лишь некоторые заменили вырезанную часть новой ДНК. В остальных эмбрионах клетки случайно скопировали похожие гены в другое место своей ДНК.

Некоторые проанализированные учеными эмбрионы оказались мозаичными. В одних клетках была измененная версия гена hbb, а в других ее не было. Это означало, что молекулам CRISPR придется затрачивать много времени, чтобы находить свою цель в ДНК человека. И к тому моменту как они, наконец, найдут ее, одноклеточная зигота уже успеет поделиться на несколько новых клеток, часть из которых не получит систему CRISPR.

Когда о работе Хуана стало известно, я спросил у Дудны, что она о ней думает. Исследовательница ответила, что данные «просто указывают на неготовность технологии для клинического применения на зародышевой линии клеток».

Дудна тщательно подбирала слова. После встречи в Напе ей не хотелось бы направить общественное мнение против CRISPR в целом. Ее коллегам-ученым придется сдерживать свой интерес и не проводить экспериментов, которые могут показаться обществу нелепыми или слишком авантюрными. Тем не менее Дудна не предполагала полностью сбрасывать со счетов модификацию клеток зародышевой линии. Возможно, когда-нибудь потом об этом и стоит задуматься.

Ее аккуратная интерпретация не могла остановить стремительное распространение информации о статье Хуана. Она вызвала такое волнение во всем мире, что директор Национальных институтов здоровья Фрэнсис Коллинз через несколько дней после ее выхода опубликовал смягчающее заявление, в котором сослался на подходы, принятые в 1980-х гг. «Концепция внесения изменений в человеческие клетки зародышевой линии для клинических целей обсуждается на протяжении многих лет с самых разных точек зрения, и почти повсеместно считается, что этот рубеж переходить нельзя», – заявил он[1122]. Национальные институты здоровья выделяли более 250 млн долл. в год на изучение лечения заболеваний с помощью изменения генов в соматических клетках[1123]. Но те, кто перепрыгнут этот барьер, не получат ничего, и точка.

Когда ученые, подобные Коллинзу, говорят о рубеже, который нельзя переходить, это звучит кристально ясно. Но в научных исследованиях все выходит сложнее. К примеру, Коллинз упоминал изменение эмбрионов «для клинических целей». Но разве можно утверждать, что работа Хуана преследовала клинические цели? Ведь из триплоидных эмбрионов ребенок не может развиться в принципе. Попадают ли его эксперименты по ту сторону рубежа из-за того, что кто-то может использовать полученные результаты для изменения у эмбрионов гена hbb и искоренения бета-талассемии в ряду поколений?