Работа Диаса позволила предположить, что поведение может быть сначала выучено, а затем унаследовано[944]. К схожим выводам пришли и другие исследователи, проведя собственные эксперименты. Стрессовые ситуации, с которыми встречаются молодые мыши, могут изменить их реакцию на стресс и когда они станут взрослыми. Например, поведение мышат, разлученных с матерями на несколько часов кряду, похоже на поведение людей с депрессией. Если таких мышат положить в воду, они быстро перестанут барахтаться и станут беспомощно дрейфовать. Самцы мышей могут передать эту беспомощность своим детям, а потом и дальше – внукам.
Особенно удивительно, что самцы могут влиять на будущие поколения так же, как и самки. При этом, в отличие от самок, у них нет прямой связи с эмбрионом. И действительно – самец может передавать детям поведенческие признаки даже при искусственном оплодотворении[945]. И если эти результаты достоверны, то следует вывод, что в сперматозоидах (и, по-видимому, в яйцеклетках) должно быть нечто, способное передать эту таинственную информацию. А поскольку тут влияет жизненный опыт, то это не могут быть гены.
Для объяснения такой странной наследственности некоторые ученые обратились к эпигеному, т. е. набору молекул, окружающему наши гены и контролирующему их работу. К концу XX в. стало абсолютно ясно, что эпигеном необходим для правильного развития организма из зиготы. Наши клетки сматывают свою ДНК и изменяют расположение метильных групп, когда клетка делится. Определенные комбинации включенных генов помогают клетке стать мышечной, превратиться в клетку кожи или другой части тела. Эти комбинации сохраняются довольно долго, выдерживая деление за делением. Именно поэтому из зачатков сердец вырастают сердца, а не почки.
Однако эпигеном – не просто жесткая программа переключения генов в развивающемся организме. Он чувствителен и к окружающим условиям. Например, в течение дня наш эпигеном управляет биологическим циклом нашего тела. Мы бываем сонными и бодрыми, теплыми и прохладными на ощупь, наш уровень метаболизма может повышаться или понижаться. Внутренние циклы совпадают с 24-часовым периодом вращения нашей планеты вокруг своей оси, потому что в разное время суток нам в глаза попадает разное количество света. В дневные часы работают те определенные гены, с которых клетка синтезирует белки, нужные для активной жизни. Когда приходит вечер, вокруг этих генов скапливается все больше белков, скручивающих ДНК и меняющих расположение метильных групп. Ночью эти гены остаются выключенными и беспомощными, пока их снова не разбудит армия утренних молекул[946].
Эпигеном может изменять работу генов в ответ не только на такие регулярные сигналы, как восход и закат, но и на непредсказуемые. Когда у нас развивается инфекция, в боевой режим переходят, сталкиваясь с патогеном, иммунные клетки[947]. Они начинают выделять смертельные вещества или посылать сигналы соседним кровеносным сосудам – пусть те запустят отек с воспалением. Чтобы эти изменения произошли, клетки реорганизуют свою ДНК, позволяя определенным генам синтезировать белки и одновременно подавляя работу других генов. А когда иммунные клетки делятся, они передают потомкам свой боевой эпигеном как своего рода клеточную память[948].
Воспоминания в нашем мозге тоже могут сохраняться отчасти благодаря изменениям, которые вносятся в эпигеном[949]. Начиная с середины XX в. нейробиологи стали замечать, что в процессе формирования памяти образуются новые связи между нейронами. Некоторые из этих связей обрезаются, другие становятся сильнее, и эти изменения могут сохраняться годами. Недавно исследователи выяснили, что создание новых воспоминаний тоже сопровождается эпигенетическими изменениями. Например, перестраиваются витки, в которые смотана нить ДНК, и присоединение метильных групп происходит по новой схеме. Эти устойчивые изменения гарантируют, что нейрон продолжит синтезировать белки, необходимые для укрепления связи, и тем самым сохранит свою долговременную память.
У растений нет мозга, но есть своя память об инфекциях, опасной концентрации соли или засухе. Борьба с этими природными вызовами может помочь растениям быть готовыми к повторным неприятностям в будущем. Если пострадавшее от засухи растение сейчас наслаждается проливным дождем, оно все равно будет помнить об отсутствии воды. Даже через неделю это растение среагирует на засуху сильнее, чем то, для которого никогда не возникало подобной угрозы[950]. Исследователи выяснили, что в основе такой длительной готовности растения к неприятностям лежит долговременное изменение его эпигенома.
Однако изменения эпигенома не всегда безоговорочно полезны. В некоторых исследованиях было показано, что стресс и другие негативные воздействия тоже могут вызывать в клетках эпигенетические изменения – но они приводят к долгосрочным нежелательным последствиям.
Одно из самых серьезных доказательств этой связи было получено в лаборатории Майкла Мини из Университета Макгилла[951]. В 1990-х гг. Мини со своими коллегами начал изучать, как крысы переносят стресс. Если крыс помещают в маленькую пластиковую коробочку, у животных возникает состояние тревоги и выделяются гормоны, учащающие пульс. Некоторые крысы реагируют на этот стресс сильнее, чем другие. После недолгого поиска Мини с коллегами нашел причину этих различий. Оказалось, что тех крыс, у которых выделяется много гормонов стресса, матери мало вылизывали в детстве.
Вместе со своим коллегой по университету генетиком Моше Шифом Мини изучил физиологические различия, которые возникают у крысят из-за частого или редкого вылизывания. Исследователи знали, что в контроле стресс-реакции у млекопитающих принимает участие гиппокамп – отвечающая за формирование воспоминаний область мозга, где в течение всей жизни образуются новые нервные клетки. Когда гормоны стресса соединяются с рецепторами на нейронах гиппокампа, те запускают ответ, который в итоге прекращает их выработку.
Мини и Шиф изучили метилирование в нейронах гиппокампа. Они обнаружили, что у крыс, которых много вылизывали, уровень метилирования вокруг гена, отвечающего за развитие того рецептора, что реагировал на гормоны стресса, был относительно низкий. У крыс, которых вылизывали мало, метилирование оказалось намного сильнее. Мини и Шиф предположили, что, когда мать вылизывает своих детенышей, это влияет на нейроны гиппокампа: вокруг гена рецептора убираются метильные группы. Освободившись от них, ген становится более активным, и нейрон производит больше рецепторов. У крысят, которых много вылизывали, эти нейроны более чувствительны к стрессу и эффективней его сдерживают. У крыс, которых вылизывали недостаточно, рецепторов меньше. Они постоянно находятся в состоянии стресса.
Люди тоже млекопитающие, поэтому можно предположить, что воспитание человеческих детенышей также влияет на их стресс-реакцию в долгосрочной перспективе. В одном небольшом, но занимательном исследовании Мини с коллегами изучал ткань мозга умерших людей. Они взяли образцы у 12 человек, скончавшихся от естественных причин, у 12-ти покончивших жизнь самоубийством и у 12-ти, которые тоже покончили жизнь самоубийством, но при этом в детстве еще и пережили насилие. Ученые обнаружили, что в мозге последних 12-ти относительно много метильных групп вокруг гена рецептора – так же как и у крысят, которых мало вылизывали. И подобным же образом у жертв насилия было меньше рецепторов на соответствующих нейронах. Можно предположить, что насилие привело к эпигенетическим изменениям у детей, а эти изменения повлияли на их эмоциональные процессы, уже когда они стали взрослыми, что переросло в суицидальные наклонности.
Работа Мини и Шифа стимулировала проведение многочисленных исследований связи эпигенетических изменений и хронических заболеваний. Но наш эпигеном меняется с течением жизни – даже при отсутствии стресса и нищеты. Так, генетик Стив Хорват предположил, что изменения человеческого эпигенома происходят с постоянной скоростью, как будто подчиняясь ходу биологических часов.
Идея эпигенетических часов пришла в голову исследователю в 2011 г., когда он изучал слюну[952]. Собрав совместно с коллегами образцы слюны у 68 человек, Хорват извлек из этой жидкости плавающие там клетки слизистой оболочки щеки. Изначально ученый пытался найти различия в метилировании у гетеро- и гомосексуалов. Однако ему не удалось обнаружить четкой закономерности. Но чтобы исследование не пропало даром, Хорват решил сравнить слюну людей разного возраста.
Совместно с коллегами он нашел два участка на ДНК, в пределах которых рисунок метилирования у людей одного возраста совпадал. Когда исследователи проанализировали другие типы клеток, то нашли еще несколько фрагментов, где в процессе старения метилирование менялось даже более четко. К 2012 г. Хорват изучил метилирование в 16 областях ДНК у девяти различных типов клеток. Он мог использовать эти закономерности для определения возраста человека с точностью 96 %.
Когда Хорват подготовил статью с описанием этих экспериментов, два журнала ее отклонили. Дело было не в том, что его результаты казались слишком неубедительными. Напротив, они были чрезмерно хороши. Получив отказ в третий раз, исследователь выпил три бутылки пива и сразу после этого сел писать редактору журнала свои возражения на аргументы рецензентов. Это помогло, и статья Хорвата вышла в номере
Сколь бы интригующими ни были подобные исследования, до сих пор неясно, важное ли значение имеют эпигенетические часы. Та же неопределенность витает вокруг исследований способов, которыми негативный опыт запускает эпигенетические изменения в мозге и остальном теле. Эти исследовательские проекты, как правило, небольшие, и иногда при попытках воспроизвести их не удается получить аналогичные результаты. Очень может быть, что те, кто ищет эпигенетические изменения, заблуждаются, обнаруживая ожидаемые эффекты там, где их нет. Возможно, к примеру, что эпигенетические часы запускаются вовсе не по причине изменения клетками своих метильных меток. А может, с возрастом начинают преобладать клетки с другим эпигенетическим рисунком – не те, которых было больше в юном организме.
Однако эпигенетика не отпугивает ученых этими неопределенностями. Ставки слишком высоки. Раскрыв эпигенетический код, исследователи найдут связь между воспитанием и природой. И если мы научимся управлять этим кодом, то сможем лечить болезни, изменяя работу наших генов.
Описанные исследования позволили предположить, что загадочная наследственность в экспериментах Диаса возникала в результате эпигенетических изменений, передающихся от одного поколения к другому[953]. Точно известно, что жизненный опыт меняет эпигенетический рисунок в клетках нашего организма и при делении дочерние клетки могут унаследовать эти изменения. Если дочерние клетки оказываются половыми, возможно, они передадут приобретенную черту следующим поколениям.
Вероятность такой новой наследственности вскружила многим голову. Появились заявления, что теперь-то тайна потерянной наследуемости раскрыта, поскольку признаки, оказывается, передаются не только генетически, но и эпигенетически. Эпидемиолог Джей Кауфман в 2014 г. довольно решительно заявил: «Если весь XX в. принадлежал Чарльзу Дарвину, то, учитывая начавшееся бурное развитие эпигенетики, все идет к тому, что XXI в. вернется к Жану Батисту Ламарку»[954].