Другой вариант эпигенетической модификации затрагивает не саму ДНК, а специальные белки-гистоны, на которые намотана длинная молекула дезоксирибонуклеиновой кислоты (иначе она попросту не поместится в крошечном клеточном ядре, да еще и намертво запутается). Различные химические метки на гистонах, скажем, ацетильные или фосфогруппы, определяют, смогут ли ферменты считать записанную в гене информацию. Некоторые из меток ослабляют взаимодействие ДНК с гистонами, другие же, наоборот, усиливают. Если какой-нибудь ген слишком плотно притянут к гистону, ферменты не могут оттащить его и добраться до записанной информации, так что ген остается неактивным. Если же связь ДНК с гистонами слабая, ферментам удобно "сесть" на ген и прочитать его50.
Эпигенетические механизмы позволяют быстро – т. е. в течение жизни конкретного организма – отвечать на внешние воздействия. "Классический" же эволюционный способ приспосабливаться к меняющимся условиям среды, т. е. мутации, требует нескольких поколений (а зачастую и нескольких десятков). Эпигенетика – это система быстрого реагирования, благодаря которой живое существо может адаптироваться к изменившимся условиям, не меняя ДНК51. Например, у детенышей серых полевок, которые рождаются осенью, шерсть заметно гуще, чем у мышат, рожденных весной [98]. Разница в толщине меха – результат работы эпигенетических регуляторов. Они "подправляют" режим считывания генов, которые кодируют белки, контролирующие развитие шерстяного покрова. Сигналом для таких регуляторов служит концентрация в крови матери гормона мелатонина: он вырабатывается железой под названием эпифиз и регулирует суточные и сезонные ритмы. Чем короче световой день, тем больше мелатонина. Если мелатонина много, значит, наступает зима, и нужно обеспечить детеныша густым мехом. Когда концентрация мелатонина мала, ферменты "понимают", что приближается жаркое лето и мышонку нужна вентиляция. Прерийные полевки пошли еще дальше: у этих грызунов эпигенетика определяет, кого они будут любить всю жизнь. После спаривания в прилежащем ядре зверьков активируются особые ферменты. Они модифицируют гистоны в генах рецепторов к гормонам окситоцину и вазопрессину – считается, что именно они во многом отвечают за чувство привязанности. Гистоны отходят от ДНК, гены начинают активно считываться, в мозгу растет количество рецепторов, на рецепторы садятся гормоны – и новая неразлучная пара готова [99].
Не только мыши, но и каждый, кто читает эту книгу (как и все остальные люди), – результат работы эпигенетических механизмов. Разные клетки нашего тела выполняют совершенно различные функции – кардиомиоцит даже внешне не похож на нейрон, и оба они отличаются от фибробласта52. При этом все клетки нашего тела несут один и тот же набор генов – точно такой же, как в яйцеклетке, которая дала начало всему организму. Но в клетках печени работают одни гены, а в клетках сердца – совсем другие. Именно эпигенетические метки, проставленные в нужных местах, заставляют работать только те участки ДНК, которые необходимы для жизни конкретного типа клеток.
Эпигенетические метки на ДНК или гистонах позволяют оперативно отрегулировать работу тех или иных систем в ответ на внешние воздействия: такая быстрая адаптация повышает шансы существа на выживание. Более того, новые метки могут передаваться потомкам. В прошлом Земля была довольно спокойным местом: чаще всего условия радикально менялись на временных отрезках протяженностью в тысячи и миллионы лет, и детеныши появлялись на свет и жили в той же среде, что родители. Поэтому эпигенетическая адаптация, которая появилась у папы или мамы, с высокой вероятностью была полезна и детям. Homo sapiens сделал жизнь на планете непредсказуемой: в последние столетия все меняется с фантастической скоростью, и адаптации, которые облегчали существование родителям, детям только мешают. Поэтому сегодня многие эпигенетические "подкрутки" приносят человеку массу проблем. В том числе и проблем с самоконтролем.
Эпигенетические механизмы могут изменить строение мозга, чтобы подстроить его работу под текущие условия
Стресс – мощнейший фактор, который легко может убить организм. Кроме того, раз есть стресс, значит, есть и внешняя опасность, которая его вызвала. И если предполагается, что детеныш будет расти в условиях стресса, необходимо подготовить его к такой тяжелой жизни. На самом деле, конечно, никто специально не готовит эмбрионы к будущему. Просто детеныши, которые лучше отвечали на стресс, с большей вероятностью оставляли потомство, и в череде поколений закрепились инструкции, как регулировать работу эпигенетических механизмов при стрессе. И если непосредственные эффекты стресса объясняются активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, то за долгосрочные последствия хотя бы в части случаев ответственна эпигенетика. Очень наглядные доказательства, как организм заранее корректирует свою работу, чтобы лучше приспособиться к условиям будущей жизни, были получены на крысах. Заботясь о новорожденных крысятах, самки вылизывают их и чистят шерстку (когда она появляется). Ученые заметили, что детеныши крыс, матери которых в первую неделю после родов делали это часто и подолгу, вырастают более спокойными, чем крысята, чьи мамы не слишком заботились о них. Различия касались не только поведения: ГГНС крысят, выращенных халатными мамашами, была заметно более активной и возбудимой, чем у детенышей внимательных самок. Но если сразу после рождения крысят меняли местами – т. е. детенышей заботливых мам подкладывали крысам-лентяйкам, а крысят, рожденных у холодных матерей, отдавали ласковой "мачехе", картина менялась ровно на противоположную. Неродные крысята у плохих мам вырастали нервными, со "вздрюченной" ГГНС, а у хороших – спокойными, с не слишком активной гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой.
Таким образом, повышенная возбудимость крысят была не генетически заложенной чертой, а следствием маминого поведения в первые дни после родов [100 и ссылки внутри]. Недостаток заботы – безусловный стресс для новорожденного, который как бы намекает, что в случае опасности никто не будет защищать его, поэтому нужно быть в состоянии дать отпор самому. Отпор – это постоянная готовность драться или убегать, т. е. повышенная возбудимость гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Долгое время было неясно, почему ГГНС выращенных равнодушными матерями крысят постоянно находится на взводе. После того, как исследователи узнали про эпигенетику, возникли подозрения, что реакция таких детенышей на стресс изменяется благодаря каким-то пометкам на ДНК. И в 2004 году ученые нашли эти "пометки": выяснилось, что у легковозбудимых крысят промотор гена глюкокортикоидных рецепторов обильно "утыкан" метильными группами [100]. Такая метка – сигнал ферментам, что считывать ген не нужно, поэтому в мозгу детенышей, которые росли у безалаберных матерей, меньше рецепторов к глюкокортикоидам, чем у крысят, о которых в раннем детстве заботились. Выше мы уже обсуждали, что чем меньше рецепторов, тем хуже организм умеет регулировать возбуждение ГГНС по механизму отрицательной обратной связи. Крысы с вечно возбужденной ГГНС постоянно находятся в стрессе, а это состояние пагубно для самоконтроля.
На людях, как обычно, подобных экспериментов провести нельзя, но тот факт, что малыши, которые в раннем детстве пережили стресс, вырастают более возбудимыми, а их ГГНС все время на взводе, доказан неоднократно [101]. Такие дети хуже учатся и чаще демонстрируют "трудное" поведение. Как мы обсуждали выше, обе эти особенности связаны со слабым самоконтролем. Когда мы говорим о стрессе применительно к детям, в голове обычно возникают картины разной степени катастрофичности: от смерти родителей до физического насилия. Эти факторы, безусловно, являются стрессом, но наблюдения показывают, что для пожизненного возбуждения ГГНС достаточно куда более скромных воздействий. Только что родившийся ребенок совершенно беззащитен, и, чтобы выжить, он критически нуждается в заботливом взрослом – прежде всего в матери. Равнодушная, безучастная или, еще хуже, впавшая в послеродовую депрессию мать – очень сильный стресс для младенца, ведь нет никакой гарантии, что в случае опасности такая мать в принципе будет его спасать. Разумеется, младенец не думает о ситуации, в которой он растет, именно так – по крайней мере, до тех пор, пока не научится использовать для описания своих чувств слова. Но его мозг реагирует на отсутствие заботы совершенно однозначно: он активирует стрессовый ответ. Постоянно повышенный уровень кортизола включает эпигенетические механизмы, которые фиксируют полученную информацию: "Мы оказались в среде, где нет защиты. Чтобы выжить, нужно постоянно быть начеку. Для этого необходима все время включенная ГГНС".
Похоже, в первые годы жизни эти механизмы особенно важны: вспомним, что младенцы появляются на свет лишь с частично созревшим мозгом, который "допиливается" вплоть до конца полового созревания. В какую сторону "пилить", организм определяет, руководствуясь сигналами извне, – находясь в утробе, он просто не мог получить необходимую информацию. Улавливая всевозможные сигналы из окружающей среды, организм "размечает" огромное количество генов. В одном из немногочисленных исследований на людях авторы сравнили количество метильных "довесков" в 140 генах подростков, причем часть из них в раннем детстве испытывали стресс или росли в семье, где в стрессе был кто-то из родителей. У подвергавшихся стрессу подростков более четверти изученных генов оказались в той или иной степени метилированы, т. е. помечены как ненужные в текущих условиях. Причем некоторые из "выключенных" генов отвечают не за реакцию на стресс, а за формирование мозга в целом. Таким образом, стресс в раннем возрасте – в том числе и "опосредованный", т. е. полученный из-за того, что чрезмерно нервничал кто-то из родителей, – способен изменить инструкции по формированию мозга. Причем в раннем детстве и на мальчиков, и на девочек больше влияет материнский стресс, а вот ближе к подростковому возрасту на эпигенетическую регуляцию девочек начинает усиленно влиять стресс отцов [102].
Многие люди, узнав, что метилирование некоторых генов может иметь негативные последствия, ищут способы уменьшить активность этого процесса. И быстро обнаруживают в интернете, что этого можно добиться, изменив диету. Метильные группы, которые навешиваются на гены, организм добывает из еды, в которой много метионина. "Значит, исключив источники метионина, я остановлю метилирование" – решает человек и берется за дело. И действительно, опыты показывают, что на безметиониновой диете степень метилирования резко падает. Но падает она по всему геному в целом, а не выборочно. Например, ограничительные метильные метки исчезают с генов, которые способствуют быстрому делению клеток и в норме заблокированы. Закономерный итог – всевозможные опухоли [103]. Специалисты исследуют, как можно влиять на статус метилирования "извне" организма, и, возможно, когда-нибудь мы научимся снимать только конкретные метильные метки. Но пока этого понимания нет, опасные эксперименты на себе лучше не проводить.
Эффективность эпигенетических настроек зависит от того, какие варианты определенных генов есть у человека
Определенные гены, которые организм эпигенетически "помечает" в ответ на стресс, "прицельно" влияют на самоконтроль. У мышей, которых в подростковом возрасте постоянно доставали из общей клетки и сажали в тесную "одиночку", метильными метками покрывался промотор гена тирозингидроксилазы – фермента, который синтезирует молекулы – предшественники дофамина, норадреналина и адреналина. Как вы помните, недостаток дофамина – одна из важнейших причин проблем с самоконтролем. Но стресс включал эпигенетические механизмы не у всех мышей: ген тирозингидроксилазы метилировался только у животных, которые несли "рисковые" аллели определенных генов, ответственных за формирование мозга. То есть эффект GxE проявляется и тут: среда изменяет развитие организма при помощи эпигенетических механизмов, если он несет генетические предпосылки к таким изменениям [104].
На работу эпингенетических регуляторов влияет и один из наших любимых "генов самоконтроля" – ген серотонинового транспортера SLC6A4. В ответ на стресс в раннем возрасте, как острый, так и хронический, у людей с короткими ("плохими") аллелями промотор этого гена метилировался заметно сильнее, чем у носителей длинных ("хороших") версий [105]. При этом у носителей коротких версий в ответ на стресс чаще развиваются депрессия и прочие нарушения, связанные с нехваткой серотонина. Как именно взаимодействуют разные аллели тех или иных генов и эпигенетическая машинерия, пока совершенно непонятно. Хотя эпигенетику изучают уже 30 лет, она все еще остается terra incognita. С одной стороны, это огорчает, но с другой – вселяет надежду. Не исключено, что когда мы все-таки разберемся с эпигенетическими механизмами, то получим ответы на многие вопросы, на которые "классическая" генетика ответить не может.
Эпигенетические изменения сохраняются в поколениях
Метки, которые организм ставит на разные гены, пытаясь наилучшим образом приспособиться к условиям среды, в которые он попал, часто сохраняются на всю жизнь53. Более того, они передаются дальше по цепочке поколений. Мыши и крысы, которые в раннем детстве подвергались хроническому стрессу (в том числе некоторых животных разлучали с матерью), передавали "стрессовые" эпигенетические пометки своим потомкам. И хотя ученые никак не портили жизнь детям и внукам стрессированных животных, они вели себя так, будто сами испытывали стресс. Есть и другие данные, показывающие, что определенные эпигенетические метки, вызванные стрессом в раннем детстве, наследуются из поколения в поколение [106], [107]. Как именно передаются подобные метки, ученые пока не знают: долгое время исследователи были уверены, что в зиготе, т. е. оплодотворенной яйцеклетке, все эпигенетические настройки "стираются". Оказалось, что это не так, т. е. эпигенетика регулирует физиологию не только конкретного организма, а сразу нескольких поколений.
У человека засечь "долгоиграющие" эпигенетические эффекты сложно – хотя бы потому, что людей нельзя скрещивать в контролируемых условиях. Но несколько ярких примеров ученым все же удалось обнаружить, хотя важно сразу оговориться, что выборки в этих исследованиях очень скромные. Специалисты исследовали детей евреев, которые пережили холокост. Они обнаружили, что у тех, кто прошел концлагеря, и их потомков один из генов, контролирующих ответ на стресс (FKBP5), метилирован иначе, чем у евреев из контрольной группы, которые не переживали такой колоссальный стресс. Самое интересное, что метильные метки унаследовались "наоборот": если у бывших заключенных промотор FKBP5 был гиперметилирован, то у их детей на нем "не хватало" меток. Авторы предполагают, что смена паттерна метилирования может быть адаптивной реакцией [108].
В другой работе исследователи анализировали ДНК женщин-тутси с посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР), которые во время геноцида этой народности в Руанде в 1994году были беременны. С 6 апреля по 18 июля было убито, по разным данным, от 500 тысяч до 1миллиона тутси. Ученые обнаружили, что у выживших женщин с ПТСР и их детей гиперметилирован промотор одного из генов рецептора к глюкокортикоидам. Причем дети, у которых ген был обильно покрыт метильными метками, тоже страдали от ПТСР различной степени тяжести. ПТСР возникает, когда стрессовый ответ человека выведен из строя. Ученые пока не до конца понимают, что именно ломается, но в нескольких работах была показана связь ПТСР как с недостатком, так и с избытком гормонов стресса. У контрольной группы женщин-тутси и их детей, которые избежали геноцида и даже не видели тех чудовищных событий, ген глюкокортикоидного рецептора был метилирован не больше обычного. Не было у них и симптомов, характерных для ПТСР и других психических расстройств (как и СДВГ, посттравматическое стрессовое расстройство – это не конкретная болезнь, а симптомокомплекс). Авторы полагают, что у женщин, переживших геноцид, сработали эпигенетические механизмы, которые отключили до крайности перевозбужденную ГГНС, инактивировав ген глюкокортикоидного рецептора. Такая мера помогает не "сжечь" организм прямо сейчас слишком сильной реакцией на стресс, но чревата последствиями в виде ПТСР. Эти настройки передались и детям, хотя они и не переживали травму [109].
К обеим этим работам есть вопросы. Они касаются и размера выборки, и самой методики, в том числе постановки контролей. В исследованиях, которые проводятся, что называется, по факту, избежать таких недочетов невозможно. Сам механизм эпигенетического наследования был подтвержден на животных моделях, и пока нет оснований считать, что он почему-либо отключился у человека. Но до тех пор, пока этот факт не будет строго подтвержден, мы можем говорить о наследственной передаче эпигенетических стрессовых настроек у Homo sapiens только как о гипотезе, пусть и очень многообещающей.
Исследований, демонстрирующих наследование эпигенетических меток у людей, очень мало, но некоторые из тех, что есть, не могут не впечатлять. В 2015 году ученые из Дании сравнили ДНК сперматозоидов худых и полных мужчин и обнаружили, что у них по-разному метилированы более 9 тысяч генов. Многие из этих генов непосредственно контролируют пищевое поведение и чувство насыщения – например, ген MCR4, о котором мы говорили в главе 4. Ученые не проверяли, сохраняется ли этот паттерн метилирования в ДНК детей, но тот факт, что сперматозоиды несут "меченую" ДНК, косвенно указывает, что это возможно. Cамый интересный результат исследователи получили, когда несколько из участвовавших в опыте мужчин решились на шунтирование желудка – хирургическую операцию, в ходе которой врач разделяет желудок на большой и малый отсеки, а затем подводит к малому петлю тонкой кишки. После операции человек физически не может много есть, кроме того, пища хуже усваивается, так как уменьшенный желудок не в состоянии как следует обработать ее. В итоге вес начинает уходить очень быстро. Уже через неделю после операции в ДНК сперматозоидов появилось больше 1500 эпигенетических изменений. Через год, когда мужчины похудели и стабильно удерживали новый вес, количество изменений выросло почти до 4 тысяч, и опять многие из них затрагивали гены, связанные с аппетитом и чувством насыщения [110].
То есть лишний вес и регулярное поступление в организм больших объемов еды могут запускать эпигенетические механизмы, которые меняют инструкции по прочтению генов – чтобы лучше приспособить организм к новым условиям, а именно к небывалому для древних людей количеству съестного. И если изменения действительно сохраняются у потомков, это можно трактовать как послание: "Сынок/дочка! Ешь как можно больше – когда еще удастся жить в эпоху такого изобилия!" Привет из нашего голодного прошлого, который делает и без того полную стрессов жизнь современного человека еще более невыносимой.