Она смеется, как мать

Эти два исследователя – Нил Риш из Стэнфордского университета и Кэтлин Мерикангас из Йельского – утверждали, что ответ отрицателен. Но, чтобы обнаружить аллели, повышающие вероятность проявления часто встречающихся заболеваний, ученым придется разработать новые методы. Риш и Мерикангас предсказывали, что в большинстве случаев найденные аллели будут влиять не так сильно, как в случае с синдромом Ларона и акромегалией. Для многих заболеваний окажется, что с ними связано большое количество генов, каждый из которых вносит свой маленький вклад.

Риш и Мерикангас в общих чертах обрисовали новый способ такого поиска. Генетикам надо отказаться от использования своих любимых родословных. Вместо этого необходимо изучить ДНК сотен человек, не обращая внимания на их семейные связи. Нужно искать те аллели, которые необычно часто встречаются у больных людей по сравнению со здоровыми. Предлагаемому методу Риш и Мерикангас дали название «полногеномный поиск ассоциаций»[623].

Впервые этот метод был успешно применен в 2005 г. Генетик из Йельского университета Джозефина Хох искала гены, из-за которых развивается возрастная дегенерация желтого пятна (возрастная макулодистрофия), при которой разрушается центральная часть сетчатки[624], – это одна из самых частых причин слепоты. Хох знала, что вероятность развития этого заболевания выше у тех, у кого есть родственник с такой же проблемой. Но при исследовании семей не удавалось выявить ген, связанный с болезнью.

Хох и ее коллеги получили ДНК от 96 человек с возрастной макулодистрофией и от 50, у которых этого заболевания не было. Проанализировав их гены, исследователи обнаружили, что у людей с заболеванием необычайно часто встречается один определенный маркер, локализованный в хромосоме 1. Внимательно изучив эту область, они наткнулись на необычный вариант гена, обеспечивающий в иммунных клетках синтез белка, который называется фактором Н системы комплемента. Оказалось, что наличие двух таких аллелей резко повышало вероятность развития возрастной макулодистрофии.

Роль фактора H системы комплемента заключается в том, чтобы регулировать присоединение комплемента именно к патогенам с последующим развитием воспалительной реакции для борьбы с инфекцией. Хох выяснила, что мутантные формы белка вызывают присоединение комплемента к клеткам сетчатки, так что иммунная система атакует «собственный» глаз. Открытия Хох были затем подтверждены в других исследованиях[625]. Однако если бы влияние фактора H системы комплемента было не настолько сильным, то, работая с такой небольшой группой людей, исследовательница весьма вероятно не заметила бы этот ген. Хох оказалась права, но ей еще и повезло.

Ученые признают: чтобы использовать полногеномный поиск ассоциаций для выявления генов с более слабым влиянием на развитие заболевания, им придется исследовать тысячи и даже миллионы людей. В 2007 г. объединение лабораторий, финансируемых фондом Wellcome Trust, опубликовало первое такое широкомасштабное исследование. Обследовав 14 000 человек, ученые выявили 24 гена, несколько аллелей которых повышали риск возникновения диабета и артрита[626].

После неудачной попытки изучения закономерностей роста в семьях Хиршхорн тоже обратился к полногеномному поиску ассоциаций. Вместе с коллегами он использовал некоторые данные из того финансировавшегося Wellcome Trust исследования и добавил результаты, полученные при изучении диабета в Швеции. Всего в исследовании учитывались данные примерно 5000 человек. С тех пор как Хиршхорн начал изучать рост, технологии секвенирования генетических маркеров значительно улучшились. Теперь он мог рассматривать не несколько сотен, а несколько сотен тысяч маркеров. Большая плотность распределения генетических маркеров позволяла сосредоточиться на меньших участках, где было меньше генов.

На сей раз Хиршхорн попал в цель. Один из вариантов гена hmga2 заметно чаще встречался у высоких людей по сравнению с низкорослыми, причем настолько, что это нельзя было считать случайностью[627]. Хиршхорн с коллегами проверил эту связь, посмотрев на ген hmga2 у более чем 29 000 других людей. И в большей выборке более высокие люди с большей вероятностью имели тот же аллель hmga2.

Однако Хиршхорн не знал, как именно ген hmga2 влияет на рост человека. Определенные подсказки были найдены в нескольких других исследованиях только спустя годы. В экспериментах на мышах некоторые мутации в гене hmga2 приводили к карликовости. Другие же вызывали гигантизм (по мышиным стандартам).

Информация о функциях человеческого hmga2 была еще более скудной. В 2005 г. генетики из Гарвардской медицинской школы описали клинический случай восьмилетнего мальчика с мутацией, вследствие которой выпала часть гена hmga2[628]. При рождении ребенок выглядел совершенно нормальным, но первый зуб у него прорезался в три месяца. К восьми годам он был выше 165 см, а это средний рост 15-летних. Ноги и пальцы ребенка росли криво, и под кожей в некоторых местах образовались шишки из жира и кровеносных сосудов.

Эти исследования показывают, что hmga2 в норме действует как тормоз, замедляя процессы, стимулирующие рост. Мутация, полностью выключающая работу hmga2, может вызывать стремительное его ускорение. Существует распространенный вариант hmga2, увеличивающий рост; этот вариант ослабляет генетические тормоза достаточно для того, чтобы люди вырастали немного выше нормы, но не настолько, чтобы образовывались деформации и опухоли.

Обнаружить ген hmga2 было все равно что найти сапфир весом в четверть карата – твердый, сверкающий, но маленький. Впервые исследователи открыли распространенный аллель, явно связанный с ростом. Позже, когда другие ученые исследовали более крупные группы людей, эта связь была подтверждена. Но аллель гена hmga2 объясняет лишь очень незначительную часть различий в человеческой популяции. Когда я получил результаты секвенирования моего генома, оказалось, что у меня есть одна копия этого аллеля, увеличивающего рост. В среднем люди, имеющие одну копию, примерно на 0,3 см выше, чем те, у кого ее нет. Если вы наденете пару теплых шерстяных носков, ваш рост увеличится примерно на столько же. Будь у меня две копии, я был бы выше «на две пары». Но когда ученые имеют дело со всем диапазоном высот, выясняется, что этот аллель гена hmga2 связан с ростом довольно слабо, всего в 0,2 % случаев.

В исследовании, проведенном Хиршхорном в 2007 г., были получены некоторые интересные намеки и на другие гены. Ряд аллелей чаще встречался у высоких людей, нежели у низкорослых, и наоборот. Но эти различия были не такими явными, как для гена hmga2, и, возможно, то была просто случайность. Чтобы ее исключить, Хиршхорну нужно было увеличить размер выборки.

Совместно с коллегами Хиршхорн создал новую сеть из сотен исследовательских групп по всему миру. Исследователи дали этому объединению такое название: «Генетическое исследование антропометрических признаков», сокращенно GIANT[629]. Их команда измерила рост сначала десятков, а затем и сотен тысяч человек, и благодаря столь большому размеру выборки ученые смогли рассмотреть больше аллелей – сначала десятки, а затем и сотни[630]. Большинство описанных ими генов влияли слабее, чем hmga2. Но зато они нашли несколько таких, которые влияли сильнее. Например, если у человека было две копии одного из аллелей гена stc2, то они увеличивали его рост примерно на 3,8 см. В предыдущих исследованиях подобные аллели с сильным влиянием обнаружить не удавалось из-за того, что они встречаются слишком редко, менее чем у 5 % людей. В 2017 г., через 10 лет после первой попытки изучения роста с помощью полногеномного поиска ассоциаций, в рамках проекта GIANT опубликовали исследование, выполненное более чем на 700 000 человек, а общее количество найденных генов, влияющих на высоту, достигло почти 800[631].

__________

Некоторые специалисты, однако, остались очень разочарованы полученными результатами. Совместный эффект без малого 800 найденных генов объяснял чуть более 27 % наследуемости роста. Остальное обнаружить не удалось.

В этом смысле рост не был чем-то исключительным. «Потерянная наследуемость» – это проблема многих исследований разных признаков и заболеваний, даже когда ученые работают с многотысячными выборками[632]. Если учесть, сколько средств уходит на осуществление полногеномного поиска ассоциаций, эта недоработка становится еще более очевидной. «Тратить такое количество денег имело смысл для того, чтобы выявить, что же вносит основной вклад в наследуемость», – объяснял некоему журналисту генетик Джозеф Нейдо[633].

Некоторые критики сочли, что потерянная наследуемость – это не просто неприятность, а симптом того, что данная область науки больна. В 2015 г. французские исследовательницы Эмманюэль Женэн и Франсуаза Клерж-Дарпу заявили, что потерянная наследуемость свидетельствует о бессмысленности полногеномного поиска ассоциаций. Женэн и Клерж-Дарпу охарактеризовали подобные исследования словами «мусор на входе – мусор на выходе»[634]. Ученые, ведущие эти работы, пытаются использовать грубую силу, чтобы проникнуть в глубочайшие тайны биологии. Многократно потерпев неудачу, они просто удваивают усилия, а научные журналы публикуют еще больше статей. Женэн и Клерж-Дарпу считают, что генетики оказались заперты в игре, в которую никак не могут перестать играть. И исследовательницы приходят к выводу, что «генетика, к сожалению, в ней явно проигрывает».

Другие критики полагают, что потерянная наследуемость показывает наше глубокое невежество в вопросах наследуемости. Кто-то ругает близнецовые исследования, утверждая, что таким образом получаются завышенные оценки наследуемости. Иные утверждают, что при изучении наследуемости упускается усиливающее действие одних мутаций на другие. На языке наследственности 1 + 1 может оказаться намного больше двух[635]. Некоторые критики пошли еще дальше, заявив, что потерянная наследуемость прячется не в генах, что есть какие-то еще формы хранения наследственности, которые ученым еще только предстоит найти[636].

__________

Когда я спросил Хиршхорна, не вызывает ли у него потерянная наследуемость экзистенциальных сомнений, тот ушел от прямого ответа. «Я думаю, что значительная ее часть просто притаилась, – ответил он. – Если бы мы могли использовать в генетическом исследовании данные всех шести миллиардов жителей Земли, мы бы разобрались с большей частью проблем наследуемости».

Отчасти уверенность Хиршхорна была обусловлена опытом, полученным им за предыдущие 20 лет. Чем больше людей он с коллегами исследовал, тем больше наследуемости они могли объяснить. Некоторые из найденных ими генов часто встречались, но слабо влияли на наследуемость того или иного признака, другие были редкими, зато влияли сильно. Если бы исследователь имел возможность изучить в будущем больше людей, он нашел бы больше генов обоих типов.