Почему, думал он, никто не исследует семьи?
Макдонах не мог не отдавать себе отчет в проблемах такого подхода. Он понимал, что генетическая мутация одной семьи – или, говоря сегодняшним профессиональным языком, «болезнетворный вариант гена», – может быть ее исключительной особенностью, тратить ресурсы на которую бессмысленно. Однако при этом он также понимал, что аномальность одной семьи может сообщить о болезни нечто фундаментальное, что до сих пор упускалось из виду. Ему нужен был человек, мыслящий аналогичным образом, эксперт в области шизофрении и наследственности, способный дать ему дополнительные знания. В Гарвардском университете, куда Макдонах заезжал по дороге с работы домой, нашлась преподавательница, любезно согласившаяся обсудить томограммы головного мозга больных шизофренией. Но семейными особенностями она не занималась.
Зато она была знакома с Линн ДеЛизи.
«Моим именем подписано больше научных работ, чем мне нужно. А я хочу просто обнаружить гены и разгадать эту болезнь», – сказала ДеЛизи.
Она работала неподалеку от Макдонаха, в психиатрической клинике бостонской Администрации по делам ветеранов в Броктоне. Линн переехала из Нью-Йорка в Массачусетс в том же 2009 году и параллельно с основной работой читала лекции на медицинском факультете Гарвардского университета. После расставания с Pfizer в 2000 году она отошла от исследований по своей тематике. До сих пор ни одна компания не проявила интереса к возобновлению работ, прерванных после поглощения компании Parke-Davis.
Трудно сказать, какое чувство в первую очередь испытала ДеЛизи, услышав рассказ Макдонаха о его намерениях: удивление в связи с заинтересованностью со стороны фармацевтической компании после стольких лет или горячее желание вновь взяться за работу. Макдонах нашел в лице ДеЛизи человека, отвечающего всем его критериям: она – ученый с мировым именем и первая, кто занялся подобными исследованиями; она беззаветно преданный своему делу врач и дорожит индивидуальным подходом к каждому пациенту. Наконец, как генетик, она была преисполнена решимости найти метод устранения патологии. И, что еще лучше, ДеЛизи собирала генеалогию семей шизофреников во времена, когда сам Макдонах еще учился в старших классах школы. Кроме того, с ней было легко общаться – Макдонах особенно оценил это на фоне обычной закрытости и настороженности, которые ученые проявляют в обществе сотрудников фармкомпаний.
Линн предложила Макдонаху сопровождать ее на обходах стационарных больных в психиатрической клинике. Эти обходы стали первым очным контактом исследователя с больными, для которых он искал средства исцеления. Он наблюдал, как мягко, но в то же время откровенно и настойчиво ДеЛизи общалась с пациентом, с виду совершенно безмятежным и уравновешенным. Позже Макдонах узнал, что этот человек совершил чудовищное преступление. Другие пациенты ветеранской клиники выглядели полностью успокоенными медикаментозной терапией, но при этом совершенно буднично сообщали, что продолжают слышать голоса. «Они говорят мне идти убивать», – сказал один из них.
Макдонах начал понимать, насколько когнитивно осознанно ведут себя многие их этих больных при одновременном отсутствии эмоций, которые обычно свидетельствуют о том, что человек действительно воспринимает происходящее вокруг. Макдонах осознал, насколько тяжела доля всех, кто находился в психиатрической больнице только после того, как стал свидетелем буйного срыва одного из пациентов. Тот забаррикадировался в палате и яростно отбивался от окруживших его санитаров. «Их сдают туда потому, что никто реально не может справляться с ними», – говорит Макдонах.
Исследователь подумал, что в этом и есть истинная причина капризного отношения крупнейших фармацевтических компаний к поискам новых средств лечения шизофрении и того, что уже не одно десятилетие никто вообще не занимается новыми способами фармакологического воздействия. Он понял, что эти больные просто не в состоянии отстаивать свои права.
ДеЛизи и Amgen договорились, что она совместно с Макдонахом проведет новое исследование шизофрении. Для этого пришлось пройти через бюрократические дебри. Сначала возник вопрос о том, действительно ли образцы семейного ДНК принадлежат самой ДеЛизи, ведь по большей части они были собраны в период ее работы в Университете штата Нью-Йорк, откуда она давно уволилась. Затем Amgen потребовались документальные подтверждения согласия каждого из доноров биоматериалов на использование в научных целях. Пришлось отправить сотни электронных писем, прежде чем они с Макдонахом наконец получили доступ к набору образцов ДНК трехсот семей, которые бережно хранились в Институте Кориелла.
Знакомство со старыми исследованиями ДеЛизи потрясло Макдонаха. В 1990-х годах полное секвенирование генома было невозможно, и, тем не менее, уровень анализа образцов поражал воображение. И теперь эти образцы словно очнулись от летаргического сна в эпоху компьютеризованного генетического анализа. Сейчас такой анализ был менее трудоемок, чем когда-либо прежде, а его результаты значительно точнее, специфичнее и подробнее.
Для нового исследования им понадобились только самые наглядные примеры мультиплексных семей. В каждой такой семье должно насчитываться по меньшей мере трое больных шизофренией и как минимум трое не подверженных ей. Макдонах и ДеЛизи остановились на девяти семьях – с четырьмя ДеЛизи познакомилась, работая в клинике Администрации по делам ветеранов, а еще пять находились в ее старой коллекции. К последним относились и Гэлвины – самая большая группа кровных родственников в выборке.
Макдонах и ДеЛизи хотели выяснить, существует ли в какой-то из этих семей редкая генетическая мутация или аномалия, общая для всех больных членов. Именно поэтому был так важен размер семей: ДеЛизи и Макдонах понимали, что любой вариант гена, обнаруженный у шизофреника, может также присутствовать у его больного родителя, брата или сестры по чистой случайности, а не потому, что является причиной общего для них заболевания. Поскольку родители делятся с каждым своим ребенком половиной своих генов, вариант, присутствующий у одного из них, может с пятидесятипроцетной вероятностью присутствовать у брата или сестры. Однако с ростом числа больных шизофренией в одной семье наличие у каждого из них конкретного варианта некоего гена становится все более важным. Вероятность того, что эта мутация безвредна или никак не связана с шизофренией, падает, а поскольку она присутствует у каждого из заболевших, то скорее всего и является причиной. Ученые исходили из того, что любая вновь обнаруженная мутация даст возможность по-новому взглянуть на это заболевание. «Даже притом, что конкретная мутация может быть свойственна исключительно данной семье, вполне возможно, что эта патология гена является частью общей аномалии биохимического процесса, приводящей к шизофрении», – говорит ДеЛизи.
И действительно, в случае Гэлвинов ДеЛизи и Макдонах нашли нечто интригующее: в образцах, которые ДеЛизи получила еще в 1980-х годах, была общая для всех братьев мутация гена SHANK2. Обнаруженная мутация имела прямое отношение к одному из важных процессов головного мозга, судя по всему, непосредственно связанному с шизофренией. Для клеток головного мозга SHANK2 является своего рода помощником по обеспечению связи. Этот ген кодирует белки, которые помогают синапсам мозга передавать сигналы, а нейронам мгновенно реагировать на них. Обнаруженная у Гэлвинов мутация существенно изменяет белок, производимый SHANK2. «Эта мутация обнаружилась непосредственно в одной из наиболее активных частей SHANK2, прямо в критически важной для функционирования гена области», – говорит Макдонах. В этом смысле данная мутация SHANK2 указывала путь к новому пониманию болезни: возможно, это молекулярный сбой, который может присутствовать не только у членов одной семьи. В процессе такого сбоя может формироваться шизофрения. «Безусловно, строго научные доказательства того, что болезнь вызывает именно эта мутация, отсутствуют. Но она очень показательна с точки зрения механизма шизофрении», – говорит Макдонах.
Похожие редкие генетические варианты изменили представления ученых о других заболеваниях. Так, исследователи болезни Паркинсона обнаружили в одной итальянской семье генетическую мутацию альфа-синуклеина, открывающую путь к созданию принципиально новых лекарственных препаратов. Наверное, самым замечательным примером является разработка статинов – препаратов, снижающих уровень холестерина в крови у людей с повышенным риском развития заболеваний сердечно-сосудистой системы. Ученые уже давно понимали, что высокий уровень холестерина способствует болезням сердца, но какой-либо прогресс в теме понижения его содержания в крови отсутствовал до тех пор, пока двое научных сотрудников медицинского центра Техасского университета в Далласе не обнаружили семьи с необычными мутациями, снижающими способность организма выводить из крови холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). У большинства людей, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, такие мутации отсутствовали. Но это было неважно – исследования мутаций показали, каким образом можно снижать уровень холестерина в крови практически у кого угодно, а не только у представителей изучавшихся семей. Лекарства, разработанные для решения конкретной проблемы повышенного уровня холестерина ЛПНП, коренным образом изменили подходы к лечению сердечно сосудистых заболеваний.
Возможно, именно в этом и состоял поистине чудодейственный результат проекта «Геном человека»: он дал не столько возможность случайно обнаружить бесспорно виновный ген, которого, возможно, и не существует, сколько способность понять, каким образом формируется шизофрения в головном мозге человека. Одним примером этого является SHANK2, другим – то, как работа Роберта Фридмена с геном CHRNA7 прояснила представление о проблемах с обработкой информации. Как раз, когда ДеЛизи и Макдонах занимались своим исследованием, была опубликована получившая широкую известность работа коллектива ученых из Кембриджского института Броуда. Они выявили мутацию гена C4A, более распространенную, чем мутация SHANK2, но, тем не менее, слишком редкую для целевого фармакологического воздействия. Судя по всему, эта мутация играла определенную роль в чрезмерном сокращении синапсов нейронной сети головного мозга, и ученые предположили, что в подростковом возрасте больные шизофренией лишаются части синапсов, которые пригодились бы им на более поздних этапах жизни. Хотя неясно, присутствовала ли такая мутация гена С4А у Гэлвинов, эти исследования сыграли определенную роль в формировании такого взгляда на развитие шизофрении, одними из первых передав образцы ДНК в массив данных Института Брода.
Исследование ДеЛизи и Макдонаха было опубликовано в журнале Molecular Psychiatry в конце 2016 года. Утверждать со всей определенностью, что причиной шизофрении Гэлвинов стал именно этот вариант гена SHANK2, невозможно. Однако такой вывод был бы закономерен исходя из того, что увидели ДеЛизи и Макдонах. Спустя тридцать лет после первой встречи с Гэлвинами в гостиной их дома на улице Хидден-Вэлли ДеЛизи вплотную приблизилась к ответу на мучивший эту семью вопрос «почему?».
Ответ сопровождался рядом сюрпризов. Первый из них касался связи трех различных генов SHANK (SHANK1, SHANK2 и SHANK3) не только с шизофренией, но и с другими психическими заболеваниями. До этого некоторые ученые проводили отдельные исследования связей каждого из генов SHANK с аутизмом и прочими нарушениями деятельности мозга. Теперь вся совокупность исследований указывала на существование определенного спектра некоторых видов психических заболеваний, связанных с мутациями генов SHANK: у одних это может быть аутизм, у других биполярное расстройство, а у третьих шизофрения.
Такое представление о спектре заболеваний выглядело прямо относящимся к семье Гэлвин. Питер постоянно перемещался между диагнозами «шизофрения» и «биполярное расстройство». Примерно то же происходило и с Дональдом: на первых порах врачи поставили ему диагноз «мания» и прописали литий, и лишь затем перевели его на обычный ассортимент нейролептиков. По набору симптомов Джо отличался от Джима, а Джим, в свою очередь, от Мэттью. Брайан же совершенно стоял особняком. При этом у всех семерых братьев, в том числе и здоровых, которые предоставили ДеЛизи образцы ДНК, присутствовала одна и та же мутация гена, явно заметная и при других психических заболеваниях.
«Линн была права», – говорит Макдонах. Изучение семей с множественными случаями психического заболевания стало, по большому счету, изучением общей генетической проблемы, которая проявляется по-разному в зависимости от личных особенностей каждого человека. «Очень похоже, что в таких мультиплексных семьях одни и те же генетические детерминанты могут вызывать различные заболевания», – уточняет ученый.