Ученый считает это наглядным примером того, как работают фармацевтические компании. «Это очень огорчило меня, поскольку, кажется, у них могло получиться хорошее лекарство». Надежды не оправдались, и Фридмену пришлось вернуться к тому, с чего все начиналось. Нужно было найти другой способ стимуляции альфа-7-рецепторов и укрепления способности мозга обрабатывать информацию.
Глава 33
С момента первой встречи Линн ДеЛизи с Гэлвинами прошло целое десятилетие, а она с неизменной настойчивостью собирала образцы ДНК семей в надежде обнаружить генетическое нарушение, которое поможет объяснить шизофрению. Особых успехов она не достигла, как, впрочем, и все остальные. В 1994 году журнал The New England Journal of Medicine опубликовал обзорную статью об исследованиях в области шизофрении, вывод которой гласил, что эта болезнь остается мало изученной и какого-либо заметного прогресса нет. Казалось, что врачам остается делать лишь то, что они уже делали многие годы: выписывать медикаменты и надеяться на лучшее. И это в отношении болезни, которую главный редактор журнала Nature пару лет назад назвал «вероятно, самое худшее заболевание в истории человечества, не исключая даже СПИД».
Тем не менее, в 1995 году работа ДеЛизи привлекла внимание серьезного инвестора: ею заинтересовалась частная фармацевтическая фирма Sequana Theurapeutis, впоследствии объединившая усилия по разработке препаратов от шизофрении с компанией Parke-Davis. Директор по генетике Sequana Джей Лихтер прекрасно понимал, чем располагала ДеЛизи. «Линн и ее сотрудники собрали одну из крупнейших коллекций генетических материалов семей с одним или более случаев шизофрении у потомков», – говорит он. В Sequana решили, что ДеЛизи находится на прямом пути к долгожданному успеху в области обнаружения генетической предрасположенности к шизофрении. Со своей стороны, компания предоставила в распоряжение ДеЛизи самое совершенное оборудование для генетического анализа. «Возможности этой техники значительно превосходили уровень небольшой лаборатории, и поэтому мы рассчитывали, что станем продвигаться намного быстрее», – рассказывает она.
Компания предоставила ДеЛизи финансирование на проведение крупнейшего на тот момент исследования мультиплексных семей, в рамках которого изучались сцепления примерно трехсот пятидесяти различных маркеров по всему геному. В том числе изучалась и ДНК семьи Гэлвин. Казалось, что ДеЛизи на пороге успеха. Однако спустя пару лет ей, как и Роберту Фридмену, пришлось на собственном опыте убедиться в непредсказуемости работы с коммерческими структурами. В 2000 году Parke-Davis поглотила компания Pfizer. Почти сразу же выяснилось, что Pfizer закрывает проект ДеЛизи. Все работы немедленно прекращались. А все генетические материалы, накопленные в процессе работы на Parke-Davis, включая ДНК семьи Гэлвин, оставались в собственности Pfizer. ДеЛизи лишалась доступа к ним до тех пор, пока не найдет другие источники финансирования своего проекта.
Почему в Pfizer не проявили интереса к исследованиям ДеЛизи? Она продвигалась к цели не спеша, это действительно так. Но в науке следует спешить только тогда, когда тебя обгоняет кто-то другой.
«Геном человека» – широко известный научно-исследовательский проект, целью которого было определение строения, последовательности и функций всех без исключения генов человека, то есть понимание структуры генома человеческого вида. Он зарождался в 1980-х годах в Министерстве энергетики США, которое вступило в своего рода дружественную конкурентную борьбу за финансирование с Национальным институтом здравоохранения (NIH). В 1990 году проект формально утвердили с финансированием на уровне трех миллиардов долларов США. Для биологии это сродни запуску ракеты на луну. Графическое представление человеческого генома должно было совершить коренной переворот в исследованиях практически всех наследственных заболеваний, даже таких сложных, как шизофрения.
До начала проекта «Геном человека» Линн ДеЛизи и все остальные работали исходя из понимания, что проще всего искать генетические мутации предрасположенности к шизофрении в таких семьях, как Гэлвины. С их точки зрения то, что исследования пока не увенчались успехом, свидетельствовало о сложности болезни. Альтернативный подход, то есть поиски мутаций путем изучения генетического кода обычных людей казался абсурдным. Однако проект «Геном человека» полностью изменил эти представления.
У человеческих существ насчитывается более двадцати тысяч генов, которые играют ключевую роль в том, что мы собой представляем. Это слишком большой стог сена, чтобы искать в нем иголки. Но чисто теоретически искать эти иголки должно было стать намного проще после того, как проект «Геном человека» соберет и идентифицирует генетическую информацию достаточного количества людей. Все, что нужно сделать – это сравнить геномы людей с любым наследственным заболеванием и контрольной группы. Не заметить любые нарушения, существующие в геноме больных, было бы попросту невозможно. А производители лекарств сразу получали бы целевой ген для фармакологического воздействия.
С началом проекта «Геном человека» появление новых методов лечения и лекарств от большого числа болезней казалось делом ближайших нескольких лет. В 1995 году директор Национального института здравоохранения ученый-онколог Харолд Вармус организовал двухдневный семинар по шизофрении в Национальной академии наук. Лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине Вармус пригласил на него многих известных специалистов – в частности с докладами о самых свежих результатах своих исследований выступили Э. Фуллер Торри, Ирвинг Готтесман, Дэниел Уайнбергер, Патриция Голдман-Ракич. Вармус остался не в восторге. Как вспоминает Уайнбергер, в какой-то момент вновь назначенный Вармусом на должность руководителя отделения неврологии NIH Зак Холл встал и сказал: «Вы, ребята, занимаетесь этой болезнью уже лет тридцать и, по-моему, практически ничего не сделали».
Многие из участников пришли в смятение. Некоторые стали робко возражать. И тогда высказался сам Вармус. «Вы просто не понимаете. Можете забыть об этих исследованиях ферментов, МРТ, КТ и ПЭТ. Если вы не изучаете гены, вам уготована судьба динозавров», – сказал он.
Ученые всего мира, сотрудничавшие в рамках проекта «Геном человека», полагали, что работа займет пятнадцать лет. Она была закончена с опережением графика, в 2003 году. Впервые в истории появилось не только удобочитаемое и всеобъемлющее описание человека как формы жизни – попутно ученые выявили ряд новых генетических маркеров, которые можно использовать в исследовательских целях. Если раньше ДеЛизи была ограничена несколькими сотнями этих маркеров, то теперь открылись пути к обнаружению буквально миллионов других. Такое изобилие новых маркеров предоставило ученым возможность создать инструмент, позволяющий сфокусироваться на отделах ДНК, очевидно имеющих отношение к болезни: общегеномный анализ ассоциаций (GWAS).
На первом этапе любого успешного GWAS следует собрать как можно больше образцов ДНК людей, у которых диагностирована данная болезнь (например, шизофрения), и, соответственно, не меньшее количество образцов ДНК людей, которые ей не подвержены. Затем с помощью компьютеров проводится сравнительный анализ этой информации и поиск любых маркеров, которые гораздо больше распространены среди больных. Теоретически, после завершения такого сравнительного анализа генетические маркеры любой болезни должны быть выявлены и представлены на всеобщее обозрение.
В первом десятилетии XXI века проводились GWAS практически всех болезней, имевших предположительно наследственный характер: порока сердца, диабета, ревматоидного артрита, болезни Крона, биполярного расстройства, гипертонии. На конференции Международного общества психиатрической генетики, проходившей в Бостоне в 2005 году под председательством ДеЛизи, Эдвард Сколник из Массачусетского технологического института объявил, что его организация намерена стать всемирным центром сбора генетической информацией о шизофрении с целью идентификации генов этой болезни с помощью GWAS. К 2008 году практически все ученые, работавшие в этой области, не исключая ДеЛизи, объединились в сообщество под названием Психиатрический консорциум GWAS. В его рамках они собрали около пятидесяти тысяч образцов ДНК людей с психическими расстройствами, в том числе и те, которые ДеЛизи взяла у семьи Гэлвин. В 2009 году на основе информации этого консорциума провели исследование семидесяти пяти тысяч нарушений у более трех тысяч больных шизофренией и биполярным расстройством. Оно показало наличие «тысяч общих аллелей (возможно, мутировавших генов) очень незначительной действенности».
Данные психиатрические GWAS обнаруживали потенциально релевантные генетические локации повсеместно, что давало возможность нового и более глубокого понимания особенностей функционирования мозга психически нездоровых людей. В дальнейшем эти новые знания позволили генетикам убедиться в том, что шизофрения и другие психические заболевания существенно коррелируют с ошибками копирования (или вариациями числа копий – CNV), в результате которых перепроизводятся или полностью отсутствуют целые куски ДНК. Хотя тех, кто полагал, что обнаружат всего несколько генов, на которые можно возлагать вину за все, это вряд ли очень порадовало. И это было только начало. Последовавшие GWAS шизофрении выявили ряд генетических локаций, судя по всему, особенно релевантных при данной болезни. По результатам одного GWAS, опубликованным в сборнике Nature Genetics за 2013 год, установили двадцать две таких локации на основе изучения двадцати одной тысячи образцов генетического материала. В ходе другого GWAS, о котором рассказывалось в публикации журнала Nature за 2014 год, было установлено сто восемь локаций на основе изучения данных тридцати шести тысяч девятисот восьмидесяти девяти пациентов. Одной из этих локаций был ген CHRNA7, что наверняка порадовало Роберта Фридмена как независимое подтверждение справедливости его предположений. Но чем больше всего обнаруживалось, тем менее полезными выглядели эти результаты.
Каждое отдельно взятое из таких генетических нарушений означало лишь мизерное повышение вероятности заболевания шизофренией. Некоторые исследователи попробовали извлечь максимум из этой ситуации, предложив учитывать всю совокупность таких малозначительных факторов и считать ее «полигенной степенью риска». Однако с точки зрения большинства ученых, эта полигенная степень риска была не более чем попыткой выдать кучу мелочей за нечто более значительное. Совокупность генетических маркеров, о которых рассказывалось в публикации Nature за 2014 год, повышала вероятность заболевания шизофренией примерно на четыре процента. «Это какой-то бессмысленный показатель, – сказал Эллиот Гершон, бывший начальник ДеЛизи в Национальном институте психиатрии, перешедший в Чикаский университет. – Полигенная степень риска на самом деле ни о чем не говорит».
Метод GWAS не стал изящным завершением, на которое рассчитывали генетики вроде Вармуса. Перед лицом оглушительного разочарования руководство Института Брода, ведущей организации в области GWAS шизофрении, решило сыграть по-крупному и провести еще более масштабное и глубокое исследование. «Коллеги прикинули, что нам будет нужно двести пятьдесят тысяч больных шизофренией. Звучит пугающе, но с данной болезнью это возможно», – сказал Стивен Хаймен, глава Центра психиатрических исследований Института Брода. По завершению этой работы Хаймен прогнозировал «наличие тысяч вариантов многих сотен генов», указывающих на предрасположенность к шизофрении.
Некоторые полагали, что все это уводит в сторону целую область науки – ученых отправляют искать разгадки в наиболее очевидных местах, а не там, где они могут скрываться на самом деле. Несмотря на все прилагаемые усилия, природа шизофрении оставалась предметом острых дискуссий. «Это классическое биомедицинское заболевание, органическое в своей основе, или же тяжелый случай обострения целого спектра накапливающихся наследственных синдромов?» – спрашивал в 2015 году психиатр-генетик Кеннет Кендлер.