В мире в общем ситуация чуть лучше, но итоговая картина такая же: большой процент молодых людей довольно рано пробует те или иные наркотики. Однако зависимость развивается далеко не у всех. В 2015 году директор Федеральной службы по контролю за оборотом наркотиков Виктор Иванов заявил, что в России 7,3 миллиона наркоманов – т. е. примерно 6 % всех граждан старше 14 лет (хотя не до конца понятно, кого и по каким критериям чиновник причислил к наркоманам). Это колоссально много, но все же заметно меньше, чем если бы зависимость развивалась у каждого, кто хоть раз попробовал тот или иной препарат. Моментальное формирование зависимости типично для тяжелых наркотиков, но редко кто начинает знакомство с миром "веществ" с героина или морфина – по статистике, первым запрещенным препаратом чаще всего становится марихуана. И большинство, выкурив косячок раз-другой, бросают это дело как не слишком интересное или балуются травкой при случае в компании. Другие же, начав, остановиться уже не могут и нередко переходят с каннабиноидов на более серьезные варианты. То есть риск стать наркоманом зависит не только от среды, но, очень во многом, от внутренних особенностей, которые заложены в ДНК. По оценкам ученых, гены на 40–60 % определяют, насколько беззащитным окажется человек перед наркотиками.
В 2008 году исследователи из Пекинского университета собрали все известные на тот момент данные о вариантах генов, которые чаще встречаются у людей, склонных к наркотической зависимости, в том числе и от никотина (если вдруг вы не знали – это тоже наркотик). В общей сложности авторы рассмотрели больше 1500 различных генов, которые контролируют работу всевозможных биохимических путей, задействованных при употреблении наркотиков [24]. Исследователи обнаружили много интересного – например, их данные косвенно указывают, что у тех, кому легко начать принимать "вещества" и сложно бросить, чересчур хорошо закрепляются воспоминания о приятном опыте – настолько, что им ужасно хочется повторить. Кроме того, похоже, что люди, которые в стрессовых ситуациях беспрерывно курят (или употребляют что-нибудь покруче сигарет), делают это неспроста: у них немного иначе проложены биохимические пути, контролирующие ответ организма на стресс.
Дофаминовый зуд заставляет носителей "неправильных" версий некоторых генов постоянно искать удовольствия
И конечно, развитие наркотической зависимости не обошлось без дофамина. У людей, злоупотребляющих субстанциями вроде кокаина, опиатов или никотина, чаще, чем в среднем, встречаются "плохие" варианты генов DRD4 и DRD2, кодирующие дофаминовые рецепторы D4 и D2 и тот самый вариант DRD2/ANKK1 A1. Считается, что эти аллели не только увеличивают риск человека стать наркоманом, но предопределяют большую тяжесть заболевания и ухудшают прогнозы на выздоровление. Начинать лечение носителей "плохих" вариантов генов нужно раньше, оно должно быть более интенсивным, а необходимые дозы препаратов, например, при заместительной метадоновой терапии, – выше [25].
Как мы уже говорили, механизм "работы" DRD2/ANKK1 A1 неизвестен, а вот с DRD426некоторая ясность есть. Дофаминовых рецепторов типа D4 очень много на клетках префронтальной коры (ПФК), миндалины, гипоталамуса, гиппокампа, гипофиза и базальных ганглиев – областей, по которым проходит кортикомезолимбический дофаминовый тракт. Все эти регионы – особенно ПФК и миндалина – так или иначе задействованы в процессах, связанных с самоконтролем. Как вы помните из главы 3, при недостаточной бдительности префронтальной коры миндалина – центр эмоциональных реакций – берет верх, и мы поддаемся сиюминутным приятным решениям, хотя точно знаем, что в будущем эта слабость нам непременно аукнется. Для того чтобы ограждать нас от соблазнов, ответственные за силу воли зоны мозга должны адекватно реагировать на вбросы дофамина, но из-за вызванных "неудачными" генами поломок в рецепторах этого не происходит.
Самые распространенные изменения DRD4 затрагивают относительно небольшой участок в середине гена, который состоит из повторяющихся фрагментов ДНК. Длина каждого повтора – 48 нуклеотидов, и у разных людей количество таких повторов варьируется от 2 до 11. Чаще всего встречаются аллели с двумя, четырьмя или семью повторами. Мозг людей, в чьих генах оказались одна или две версии DRD4 с семью повторами (ученые обозначают этот вариант как DRD4-7R), хуже "отрабатывает" дофаминовый сигнал, чем мозг носителей других вариантов. "Правильные" версии дофаминовых рецепторов D4 не дают нейронам накапливать цАМФ (циклический аденозинмонофосфат) – вещество, которое передает соседним клеткам сигнал от многих гормонов, в первую очередь от адреналина. Бодрящий эффект кофеина связан как раз с тем, что он мешает клеткам разрушать цАМФ, продлевая сверх положенного адреналиновый эффект. Исследования показывают, что чем больше цАМФ в нейронах системы поощрения и особенно в прилежащем ядре, тем сильнее мозг жаждет дофаминовой подпитки. Подсаженные на наркотики крысы, которым искусственно блокировали запускаемый цАМФ сигнальный путь в прилежащем ядре, употребляли более скромные дозы, чем их товарищи-наркоманы, и в целом меньше интересовались веществами. И наоборот, активация этого пути заставляла крыс отчаянно искать кокаин или амфетамины и потреблять их в огромных количествах [26 и ссылки внутри].
Курящие люди знают, что особенно хорошо сигарета идет после чашечки кофе или вместе с ней. Некурящие могут получить исчерпывающее представление об этой излюбленной привычке курильщиков из фильма Джима Джармуша "Кофе и сигареты". Природа странной гармонии веками оставалась тайной, но последние работы нейрофизиологов, кажется, могут объяснить ее. Ученые из США и Испании выяснили, что кофеин увеличивает доступность дофаминовых рецепторов D2 и D3 в вентральном стриатуме – важном элементе системы поощрения [27]. "Доступность" означает, что с рецепторами может связаться больше дофамина, чем в обычном состоянии, – как полагают ученые, за счет того, что рецепторы лучше выхватывают нейромедиатор из среды. Повышенная боевая готовность рецепторов гарантирует, что вдруг появившаяся порция нейромедиатора даст максимальный эффект. Желание раздобыть где-нибудь дофамина дополнительно усиливается за счет того, что в нейронах скапливается цАМФ. Сигарета и так обеспечивает курильщику впрыск нейромедиатора, а благодаря доступности рецепторов результат оказывается особенно приятным.
"Кривые" варианты рецептора D4 работают плохо, и в обслуживаемых ими нейронах постоянно скапливаются избытки цАМФ. Стремясь утихомирить спровоцированный этой молекулой дофаминовый зуд, носители DRD4-7R пытаются всеми возможными способами получить дозу нейромедиатора. Именно поэтому обладатели неудачных версий рецептора больше других людей склонны искать новых впечатлений. Путешествия, необычная еда, разные половые партнеры дают желанный дофаминовый впрыск [28], который тоже порождает "неправильный" ответ из-за скопления цАМФ, бесконечно продлевая порочный круг.
Сам факт, что нечто новое нравится нам именно потому, что активирует дофаминовую систему, исследователи подтвердили давным-давно. Генетически модифицированные мыши, у которых были "выключены" обе копии рецептора D4, совершенно не желали изучать бумажные стаканчики, которые ученые приклеивали к днищу клетки [29]. Большинство людей тоже вряд ли заинтересовались бы ими, но с точки зрения мышей стаканчики – жутко привлекательная вещь, ведь в них можно спрятаться или прогрызть дыру! И скучающие в тесных лабораторных вольерах грызуны с нормально работающими рецепторами D4 этой возможностью непременно пользуются. Мыши, лишенные способности нормально воспринимать вызванный новым объектом дофаминовый сигнал, не видели никакого смысла исследовать что-то неизвестное, потому что в основе любопытства лежит все тот же извечный стимул – поиски удовольствия. Кстати, по некоторым данным, полностью неработающий вариант гена DRD4 встречается и у людей, но крайне редко [30]. Специальных исследований не проводилось, но можно предположить, что такие люди страшно нелюбопытны и с трудом соглашаются менять что-то в своей жизни. Винить или укорять их нет смысла: любые доводы о том, как классно будет съездить в новый город и съесть на обед что-то, отличное от котлеты с макаронами и компотом, таких людей не убеждают. Смена обстановки не принесет им приятных ощущений, и разделить ваш восторг от Эйфелевой башни или фуа-гра они не смогут.
Хотя для разных наркотиков связь с различными вариантами DRD4 и DRD2 выражена в разной степени, само по себе наличие таких аллелей повышает риск подсесть на какое-нибудь из веществ, а то и сразу на несколько. Возможно, именно по этой причине большинство наркоманов злоупотребляют еще и алкоголем: среди тех, кто сидит на опиатах, таких 74 %, среди кокаинистов – 89 %. Половина наркоманов, употребляющих кокаин внутривенно, не брезгуют и героином, а 92 % тех, кто сидит на героине, при случае нюхают кокаин [31]. Из-за неправильной работы дофаминовой системы такие люди усиленно ищут, где бы добыть то внутреннее ощущение приятности, которое обещает дофамин, и им принципиален результат, а не средство.
Алкоголизм
Страсть к спиртному передается по наследству
Грустное наблюдение, что склонность к выпивке передается из поколения в поколение, не оспаривают даже те, кто в принципе не верит в генетику. Более того, алкоголизм идеально соответствует критериям, по которым обычно проверяют, является ли та или иная болезнь наследственной. Родственники алкоголиков становятся алкоголиками в четыре раза чаще, чем те, у кого в семье этой привычки не водилось. У однояйцевых близнецов алкоголика шансов спиться больше, чем у разнояйцевых или сводных братьев и сестер. Усыновленные трезвенниками дети алкоголиков рискуют пристраститься к выпивке в те же четыре раза чаще, чем средний человек. Взятые вместе, все эти данные указывают, что роль генов в развитии алкоголизма составляет от 40до 60 % [32 и ссылки внутри].
Стивен Кинг, Эдгар Алан По, Михаил Шолохов, Эрнест Хемингуэй, Эрих Мария Ремарк, Модест Мусоргский, Эдит Пиаф, Алексей Саврасов, Эми Уайнхаус, Серж Генсбур, Виктор Ерофеев. Всех этих людей объединяет не только талант, но еще и пагубная страсть к спиртному. В 1987 году профессор Университета Айовы Нэнси Андреасен подсчитала, что среди известных писателей доля алкоголиков достигает 30 % – по сравнению с 7 % в популяции в среднем [33]. По художникам и артистам такой статистики нет, но можно предположить, что они не сильно отстают от писателей. Повышенный процент алкоголиков (и наркоманов) среди творческих людей, по-видимому, является следствием их таланта. Та же Андреасен выяснила, что в этой группе гораздо больше, чем в среднем, распространены всевозможные расстройства личности, в первую очередь биполярное расстройство (которое больше известно как маниакально-депрессивный психоз). Сбои в системах серотонина, дофамина и других нейромедиаторов – непременный атрибут всех этих болезней.
Только часть генов, связанных с алкоголизмом, контролируют метаболизм спирта
Некоторые из таких "алкогольных" генов влияют на то, как организм расщепляет алкоголь. Например, гены ADH и ALDH кодируют ферменты семейства алкоголь- и альдегиддегидрогеназ. Алкогольдегидрогеназы (АДГ) окисляют спирт до ацетальдегида, а альдегиддегидрогеназы (АльДГ) превращают ацетальдегид в ацетат, т. е. ион уксусной кислоты. Ацетат расщепляется до воды и углекислого газа, которые легко выводятся из организма. В человеческом геноме есть как минимум 19 генов разных альдегиддегидрогеназ и 7 генов алкогольдегидрогеназ. И у каждого из них есть различные варианты, которые работают с большей или меньшей интенсивностью. Разница между ними может быть очень значительной: например, эффективность работы "крайних" вариантов АльДГ отличается в 800 раз!
Оптимальным в смысле снижения риска алкоголизма считается сочетание высокоактивной алкогольдегидрогеназы и неактивной альдегиддегидрогеназы. Печень носителя такой комбинации (АДГ и АльДГ сидят именно там) очень быстро расщепляет весь поступивший спирт до ацетальдегида, лишая хозяина приятного опьянения. Зато второй фермент работать не торопится, поэтому токсичный ацетальдегид гуляет по телу, отравляя человека и повреждая его клетки: похмелье27 у обладателей активной АДГ и неактивной АльДГ часто наступает уже в начале вечеринки. Пару раз насладившись волшебными ощущениями, человек вряд ли пристрастится к спиртному. Эта комбинация ферментов – надежная защита от алкоголизма. Но если человек презреет трудности и все-таки начнет регулярно употреблять, он подвергнет себя куда большей опасности, чем выпивоха с другим сочетанием типов АДГ и АльДГ. Ацетальдегид – яд и канцероген, и чем дольше он присутствует в организме, тем серьезнее последствия. Так что в данном случае банальный совет прислушиваться к сигналам тела актуален как никогда.
Гомозиготы по неактивному генетическому варианту АльДГ ALDH2*2 (т. е. люди, у которых он присутствует и на материнской, и на отцовской хромосомах) практически никогда не становятся алкоголиками – в первую очередь потому, что полностью или почти полностью воздерживаются от спиртного. Сложностей с тем, чтобы не пить на корпоративах и дружеских посиделках, у них не возникает: носителям такой комбинации генов очень плохо даже от минимального количества спирта, и никакое обещание веселья и приподнятого настроения не может перевесить этот дискомфорт. Тем более что особого веселья у обладателей двух версий ALDH2*2 не бывает: только они почувствуют расслабляющее действие этанола, как им уже становится плохо.
Нерасторопность или, наоборот, излишняя прыть определенных вариантов АДГ и АльДГ во многом объясняют, почему отдельные нации менее подвержены алкоголизму. В некоторых районах Восточной Азии ALDH2*2 есть у 50 % жителей, а у людей европейского и африканского происхождения этот вариант почти не встречается [34], [35], [36]. В Китае, Японии и Корее часто встречается шустрая версия алкогольдегидрогеназы ADH1B*2 (она же ADH2*2), которая очень быстро превращает весь спирт в ацетальдегид и обеспечивает своему носителю жестокую головную боль и прочие неприятные ощущения. У европейцев и африканцев этот защитный вариант редкость [37]. Зато от 15 до 25 % людей африканского происхождения несут аллель алкогольдегидрогеназы ADH1B*3 [38], который тоже кодирует высокоактивный фермент. У белых эта удачная в смысле защиты от алкоголизма версия не встречается. Всего исследователи нашли десяток охранительных и рисковых версий АДГ и АльДГ, самые изученные из них собраны в таблице ниже (из [39] с изменениями) (см. таблицу ниже).
Впрочем, даже защитные аллели не спасают, если человек очень сильно старается. В Японии с 1979 по 1992 год среди людей с диагнозом "алкоголизм" количество носителей одной копии спасительной версии гена ацетальдегиддегидрогеназы ALDH2*2 выросло с 2,5 до 13 % [42]. А живущие в США индейцы умирают от алкоголизма чаще, чем представители прочих этнических групп, хотя исследователи не обнаружили каких-то радикальных отличий в том, как их организм расправляется со спиртом [43]. Из этих результатов следуют два важных вывода. Первый: риск конкретного человека получить алкогольную зависимость во многом определяется социальными факторами и условиями среды – например, когда в стране растет уровень безработицы, увеличивается и количество сильно пьющих [44]. И второй: предрасположенность к алкоголизму определяется не только генами, которые отвечают за переработку спирта.
ebooksa