Повышенная тяга к спиртному зависит от генов, вовлеченных в регуляцию самоконтроля
Как и в случае наркомании, предрасположенность к алкоголизму выше у людей с определенными эндофенотипами. Некоторые из них связаны с ответом организма на алкоголь и определяются вариациями в генах АДГ и АльДГ. Другие опасные эндофенотипы характеризуются конкретными личностными особенностями. Черты личности, которые повышают риск, что человек может начать выпивать сверх меры, включают импульсивность, постоянную жажду новых ощущений, неспособность сдерживать эмоциональные реакции. Как мы обсуждали выше, эти качества во многом вызваны расстройствами в системах нейромедиаторов, в первую очередь дофамина и серотонина. Именно по этой причине среди людей, которые страдают от шизофрении или биполярного расстройства, алкоголизм распространен больше, чем в среднем в популяции. Эти заболевания связаны, в том числе, с изменениями в обмене нейромедиаторов, и склонность к выпивке (а заодно и ко всем прочим "веществам") проявляется как сопутствующее расстройство [45], [46].
Если речь заходит об изменениях в дофаминовой системе, то первым делом все вспоминают про главный (а точнее, самый изученный) вариант DRD2/ANKK1 A1, который сопутствует едва ли не всем нарушениям самоконтроля. И действительно, исследования больших групп людей показывают, что носители одного или двух "нехороших" аллелей рискуют спиться больше, чем остальные [47]. Однако тяжесть и выраженность симптомов даже внутри этой группы значительно варьируют. Кроме того, у представителей некоторых этносов связи между этим полиморфизмом и алкогольной зависимостью нет вовсе. Это означает, что помимо DRD2/ANKK1 A1 на развитие алкоголизма влияют и другие факторы. Еще один "подозреваемый" обнаружился довольно быстро: ученые плотно занялись геном DRD3, кодирующим дофаминовые рецепторы типа D3. В отличие от рецепторов других типов, D3 синтезируются в отдельных зонах лимбической системы вроде прилежащего ядра – именно там, где наблюдается усиленный выброс дофамина после рюмочки чего-нибудь горячительного. Кроме того, рецепторы D3 работают как ауторецепторы: т. е. они торчат на поверхности самих дофаминергических клеток и тормозят выброс нейромедиатора, если его становится слишком много [48]. Когда подсаженным на спиртное крысам вводили антагонисты к этим рецепторам, они переставали искать алкоголь [49]. Кстати, тот же эффект наблюдался и с мышами-наркоманами, так что дофаминовые рецепторы D3 причастны к обеим этим зависимостям [50].
Пресловутый аллель DRD2/ANKK1 A1 отличился и в исследованиях генетики алкоголизма. Первая публикация, в которой было показано, что он встречается у 69 % алкоголиков и только у 20 % людей без зависимости, вышла в 1990 году в престижном Journal of the American Medical Association [51]. С тех пор другие исследователи в своих статьях процитировали работу более 1100 раз (это много), а ее ведущий автор, американский нейрогенетик Кеннет Блум, прочно "сел" на тему DRD2/ANKK1 A1 и влияния этого аллеля на разнообразные зависимости. В 1996 году Блум придумал термин "синдром недостатка удовольствия" (reward deficiency syndrome), которым обозначил унылое существование людей, несущих в генах вариант DRD1/ANKK1 A1. Гипотеза Блума проста и элегантна: у носителей этого варианта в системе поощрения меньше дофаминовых рецепторов D2, а значит, по сравнению с обладателями нормальных версий рецептора, они получают меньше удовольствия от одинаковых по силе стимулов. Стремясь восполнить дефицит приятных ощущений, такие люди пускаются во все тяжкие, в частности, начинают пить (Блум специализируется на исследованиях алкоголизма). Но дефицит приятных ощущений, по Блуму, определяет поведение обладателей и других аддикций: наркоманов, людей с игровой зависимостью, женщин (в основном это касается их), страдающих от нервного переедания, и т. д.
Гипотеза о хронической нехватке радости всем страшно понравилась28. Еще бы, ведь с ее помощью можно очень логично и красиво объяснить природу любых зависимостей. Сам Блум разрабатывал эту тему с упорством, которое быстро переросло в, скажем так, не слишком научную деятельность. Сначала он запатентовал метод выявления предрасположенности к компульсивным расстройствам (то есть разного рода навязчивому поведению) и синдрому недостатка удовольствия, основанный на выявлении аллеля DRD2/ANKK1 A1. Потом начал выпускать биологически активные добавки (БАДы), которые якобы должны помогать людям справиться со всеми видами зависимостей, вызванных недостатком дофаминовых рецепторов. В составе выпускаемых Блумом БАДов ничего криминального нет: утверждается, что это агонисты дофамина (т. е. вещества, которые активируют те же рецепторы, что этот нейромедиатор), эффект которых подтвержден многочисленными исследованиями. Проблема в том, что львиная доля этих исследований выполнена в лаборатории самого Блума или при его активном участии. Налицо классический конфликт интересов.
Более того, проведенный в 2007 году метаанализ показал, что, хотя связь алкоголизма и DRD2/ANKK1 A1 есть, она далеко не такая сильная и судьбоносная, как утверждалось в ранних публикациях [52]. Авторы метаанализа специально оговорили, что затеяли его именно для того, чтобы проверить, не начали ли ученые видеть ложные связи там, где их нет. Это довольно часто случается, когда исследователям очень хочется подтвердить какую-нибудь перспективную гипотезу. По-английски стремление выдавать желаемое за действительное называется удобным словом bias, по-русски говорят – "Притянуть результаты за уши". Но со временем накапливается массив данных, которые не подтверждают или лишь частично подтверждают изначальное предположение. Так произошло и со связкой DRD2/ANKK1 A1 – алкоголизм. Явное ослабление декларируемого эффекта не означает, что этот вариант никак не влияет на склонность людей к зависимостям: данных, которые эту связь подтверждают, довольно много, причем среди них немало свежих. Однако очевидно, что сам по себе этот вариант не является определяющим: он лишь увеличивает склонность к импульсивному поведению. Гипотеза о том, что людям, которые склонны поддаваться порывам, хронически не хватает радости, все еще актуальна: по крайней мере, данных, которые бы прямо опровергали ее, получено не было.
У людей все оказалось не так однозначно. Авторы одной из работ обнаружили, что в определенных частях мозга ген DRD3 по-разному работает у алкоголиков и людей без зависимости. Правда, к удивлению исследователей, отличия обнаружились не в системе поощрения, а в гипоталамусе [53]. Основная гипотеза, которая объясняет, почему именно здесь дофаминовые рецепторы интенсивнее работают у тех, кто не может прожить без алкоголя, такова. Когда в гипоталамусе растет количество дофамина, в прилежащем ядре – сердце системы поощрения – увеличивается уровень бета-эндорфина. Как и все эндорфины, это вещество связывается с опиоидными рецепторами, уменьшает боль и поднимает настроение. Ради приятных ощущений, которые дают эндорфины, люди снова и снова употребляют алкоголь. Когда человек потягивает коктейль, лежа в ПЭТ-сканере, прибор показывает, что в вентральном стриатуме (часть системы поощрения) выбрасывается много бета-эндорфина [54]. Вероятно, команду на впрыск дают как раз рецепторы D3, и у склонных к алкоголизму людей из-за "не таких" рецепторов эта команда "громче", чем у тех, кто свободен от этой зависимости. Кстати, генетически определяемые неполадки в системе бета-эндорфина тоже могут увеличивать риск чрезмерно полюбить спиртное. У людей, которым особенно нравится выпивать, часто наблюдают два отклонения: либо у них понижен базовый уровень бета-эндорфина, либо, наоборот, в "обслуживаемых" этим веществом зонах мозга слишком много рецепторов к нему, особенно рецепторов типа мю [55 и ссылки внутри].
Дофаминовые рецепторы D4, которых много в лимбической системе, видимо, тоже вносят свой вклад в предрасположенность человека к алкоголизму. Как вы помните, в середине гена DRD4, который кодирует эти рецепторы, есть участок, состоящий из нескольких повторяющихся фрагментов ДНК – их может быть от 2 до 11. Как мы обсуждали в части про наркоманию, рецепторы носителей гена с семью повторами менее чувствительны к дофамину: они хуже активируются молекулами нейромедиатора. В норме активация D4-рецепторов дофамином мешает клеткам "запасать" цАМФ, но в клетках, покрытых "бракованными" рецепторами его скапливается много. Это вещество, особенно если его излишки скапливаются в прилежащем ядре, заставляет мозг активно требовать дофаминовой добавки.
Люди, несущие хотя бы одну копию гена DRD4 с семью повторами, чаще курят, их лимбическая система сильнее возбуждается от запаха и вкуса спиртного, они склонны играть в азартные игры и часто менять половых партнеров. Но, пожалуй, самые интересные данные о влиянии полиморфизмов гена DRD4 на отношения с алкоголем были получены исследователями, проверявшими, как носители разных вариантов рецепторов выпивают в компании. Ученые разбивали незнакомых друг с другом добровольцев на группы, наливали по стаканчику водки с клюквенным соком (1 к 3,5; смешать, но не взбалтывать) и оставляли. Для контроля часть испытуемых пила клюквенный сок со швепсом, а чтобы участники ничего не заподозрили, стакан сбрызгивали водкой. Через полчаса добровольцам предлагали оценить, насколько им понравились их товарищи и времяпрепровождение в целом. Обладатели DRD4 с семью повторами, которые пили настоящий алкогольный коктейль, были довольны больше остальных. Иными словами, для носителей этого аллеля дофаминового рецептора D4 особую приятность приобретает именно выпивка в компании [56].
Помимо дофамина, на развитие алкоголизма влияют и другие нейромедиаторы
Второе после дофамина важнейшее вещество, которое определяет самые разные черты личности, в том числе способность контролировать сиюминутные порывы, – серотонин. Ниже мы подробно обсудим, как именно этот нейромедиатор влияет на силу воли, а здесь ограничимся лишь констатацией факта: "плохие" варианты генов, которые определяют метаболизм серотонина, повышают шансы человека пристраститься к выпивке. Измененные серотониновые гены контролируют вовсе не механизмы, при помощи которых организм перерабатывает этанол. Как и в случае с дофамином, они формируют подходящий эндофенотип, обладатели которого легко впадают в различные зависимости. Самая известная серотониновая вариация находится в гене, кодирующем транспортер серотонина, а именно в участке под названием 5-HTTLPR. Люди, несущие на обеих хромосомах "нехороший" вариант этого гена, начинают пить раньше сверстников, делают это чаще и выпивают больше. Нередко они пьют именно чтобы напиться, а не слегка поднять настроение. В целом шансы пристраститься к алкоголю всерьез для носителей этого аллеля выше [57 и ссылки внутри]. Впрочем, есть работы, в которых связи между неудачными вариантами 5-HTTLPR и различными проявлениями алкоголизма найдено не было. Такое расхождение результатов означает, что 5-HTTLPR – не единственный аллель, который влияет на развитие алкогольной зависимости. Так, исследования показывают, что риск человека спиться зависит, например, еще и от того, как хорошо у него работают гены, контролирующие работу главного "тормоза" нервной системы – гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и главного активатора мозга – глутамата. Более того, для них корреляция между "плохими" вариантами и риском алкоголизма куда более выраженная. Действие этих и других генов и факторов среды может нивелировать негативные эффекты изменений в гене серотонинового транспортера.
Долгое время считалось, что типичные эффекты спиртного – эйфория и расслабленность после приема небольших доз, нарушение речи и движений при высоких концентрациях – объясняются неспецифическим воздействием алкоголя на нейроны. Мол, спирт растворяет липидную мембрану нервных клеток, из-за чего они начинают сбоить. Но за годы исследований ученые накопили множество данных, которые подтверждают, что этанол прицельно связывается с различными белками на поверхности нейронов и изменяет их работу. Большинство таких белков – это рецепторы, в том числе рецепторы нейромедиаторов. Специфически активируя или, наоборот, выводя из строя, этанол влияет на важнейшие процессы в мозгу. В зависимости от конфигурации рецепторов этанол может больше или меньше мешать их нормальной работе. А конфигурация, в свою очередь, определяется тем, какие варианты генов человек несет в ДНК. Например, в нескольких работах было показано, что этанол специфично активирует только один из вариантов рецептора к ГАМК – т. е. рецепторы людей с иными версиями этого гена молекулы спирта "не заметят" [58]. Однако этот результат требует дополнительной проверки, так как авторы других исследований не смогли воспроизвести эффект [59].
Тот факт, что исследования по поиску "причастных" к алкоголизму генов нередко дают противоречивые результаты, имеет еще одно объяснение. Развитие алкогольной зависимости – не мгновенный процесс. Наркоманом можно стать с одной попытки – если начать сразу с тяжелых наркотиков, но для того, чтобы по-настоящему спиться, нужны годы. На разных стадиях отношений со спиртным ключевую роль играют разные гены и создаваемые ими эндофенотипы. Одни увеличивают риск начать употреблять горячительное – скажем, гены, отвечающие за реакцию организма на стресс, или гены, которые влияют на склонность искать новые ощущения. Другие повышают шансы человека полюбить спиртное, если уж он начал иногда выпивать. Сюда, например, относятся гены, контролирующие выброс эндорфинов и других эндогенных опиоидов и рецепторы к ним. И так далее. Для того чтобы отловить все эти гены и исследовать, как разные их варианты повышают или снижают шансы, что на том или ином этапе процесса появится зависимость, нужны исследования с гигантскими выборками. Алкоголизм изучается довольно активно – хотя и не так активно, как, например, рак – так что еще какие-то из причастных к этой беде генов ученые рано или поздно найдут. Многие из них отвечают не конкретно за алкоголизм, – они лишь создают эндофенотипы, уязвимые к спиртному. Модулируя работу этих генов, теоретически, можно будет не только вылечиться от зависимости или снизить риски, что она возникнет, но еще и "подправить" характер в целом. И хотя такие модификации – дело далекого будущего, знать, что в вашей ДНК записана предрасположенность к спиртному, будет нелишне уже сегодня. Хотя бы для того, чтобы избегать опасного соблазна.
Склонность к риску
Поучительная, но очень характерная история про любителей риска
2014 год. Туманный майский день в Швейцарских Альпах. Неуютные голые скалы кое-где скрыты облаками. Далеко внизу видна зеленая равнина, но тут, на высоте, все уныло-серое. Высокий худой человек с крупным носом в странном объемном костюме, больше напоминающем зеленое стеганое одеяло, сажает в здоровенный черный рюкзак маленькую собачку и надевает ей на глаза авиаторские очки. С трудом натянув рюкзак на плечи, человек в одеяле подходит к краю уступа, сгибаясь под тяжестью груза. Выпрямившись, несколько секунд смотрит вниз, напряженным голосом считает: "Раз. Два. Три" – и прыгает со скалы. Необычный костюм (он называется вингсьют) расправляется, и падающий человек становится похож на белку-летягу. Сидящий в рюкзаке пес пытается вертеть головой, но у него ничего не получается – клапан плотно застегнут, и собака почти не может шевелиться. От вершины скалы до зеленой равнины 3970 метров. Пару десятков секунд, которые кажутся почти вечностью, человек и пес несутся вниз – костюм не сильно замедляет падение; затем из рюкзака вырывается маленький купол на стропах, и еще через секунду раскрывается белый парашют-крыло. Приземлившись, человек первым делом вынимает из рюкзака собаку, и та, слегка пошатываясь, бежит к хозяйке, которая наблюдала полет снизу. Пес подпрыгивает на коротких лапках и облизывает ей лицо. Человек в зеленом костюме смеется. Его звали Дин Поттер, и он считался суперэкстремалом даже среди корифеев самого опасного в мире (по статистике смертности) спорта – бейсджампинга, т. е. прыжков со всевозможных высоких объектов.
Американец Поттер оприходовал, кажется, все скалы в Йосемитском национальном парке и установил несколько рекордов по времени свободного падения – прыгая, он старался как можно дольше не раскрывать парашют. Помимо этого Поттер в одиночку и чаще всего без страховки поднимался по самым сложным альпинистским маршрутам: он практиковал один из опаснейших видов подъема – трещинное скалолазание. Бонусом Поттер ходил по канату на высоте нескольких километров – тоже без страховки. Он разбился 16 мая 2015 года вместе со своим другом: порыв ветра снес спортсменов на скалы, парашют раскрыть они не успели. Пса Виспера в тот день Поттер с собой не взял.
Любители экстрима все время ищут острых ощущений из-за физиологических особенностей мозга
ebooksa