Як довготривалий стрес порушує пам’ять, яка регулюється гіпокампом? Експерименти на тваринах показали декілька видів впливу.
По-перше, нейрони гіпокампу перестають працювати. Стрес може порушити довготривалу потенціацію в гіпокампі навіть без глюкокортикоїдів (як у щура, якому видалили надниркові залози), і в цьому винна надмірна активізація симпатичної нервової системи. Однак переважна кількість досліджень у цій сфері присвячена саме дії глюкокортикоїдів. Коли рівень глюкокортикоїдів у крові перевищує норму, властиву для незначного та помірного стресу, і досягає показників, які спостерігаються за сильного стресу, цей гормон перестає підтримувати довготривалу потенціацію — процес, за якого зв’язок між двома нейронами збуджується і так допомагає запам’ятати інформацію. А глюкокортикоїди порушують цей процес. Більше того, аналогічно високий рівень глюкокортикоїдів підтримує
Як же так може бути, що незначне підвищення рівня глюкокортикоїдів (за помірної стресової ситуації) має одні наслідки (підтримка потенціації зв’язку між нейронами), а значне підвищення рівня глюкокортикоїдів робить зовсім інші? У середині 1980-х років Рон де Кло з Утрехтського університету в Нідерландах установив дуже цікавий факт. Виявляється, в гіпокампі розташовано багато рецепторів двох різних видів, які реагують на глюкокортикоїди. Надзвичайно важливим фактом є те, що гормон зв’язується з одним видом рецепторів (тому вони називаються високоаффінними рецепторами) у десять разів краще, ніж з другим. Це означає, що якщо рівень глюкокортикоїдів зростає лише трохи, вплив гормону на гіпокамп буде здійснюватися високоаффінними рецепторами. А низькоаффінні рецептори гормон активізує, тільки коли ви почнете переживати сильний стрес. І, цілком логічно, виходить, що активація високоаффінних рецепторів підтримує довготривалу потенціацію, тоді як активація низькоаффінних рецепторів її порушує. Це є основою властивості «перевернутої підкови», згаданої раніше.
У попередньому підрозділі я зазначив, що ділянка мозку під назвою «мигдалеподібне тіло» відіграє ключову роль у збереженні емоційних спогадів, у яких є відчуття тривоги. Але мигдалеподібне тіло здійснює важливу функцію і тут. Мигдалеподібне тіло сильно активізується під час сильного стресу і надсилає потужний нейронний сигнал до гіпокампу. Може здатися, що активізація такого шляху передачі сигналу допомагає стресу порушити діяльність гіпокампу. Нібито якщо видалити мигдалеподібне тіло в щура або обрізати його зв’язок з гіпокампом, стрес більше не зможе пошкоджувати вид пам’яті, за який відповідає гіпокамп, навіть за високого рівня глюкокортикоїдів. Це пояснює висновки, зроблені під час дослідження теми характерних особливостей стресу, і також демонструє, що деякі дії можуть справляти негативний вплив на фізичний алостаз, не будучи при цьому психологічно неприємними. Наприклад, секс підіймає рівень глюкокортикоїдів у щура-самця, але не активізує мигдалеподібне тіло і не порушує діяльність гіпокампу.
По-друге, нейронні мережі роз’єднуються. Якщо ви знов подивитеся на графік «імпресіоністський нейрон», ви побачите символи, які позначають, як нейрони спілкуються один з одним, надсилають «проєкції». Як сказано після, ці проєкції цілком реальні — це довгі розгалужені відростки, які виходять з нейронів, що формують синапси з іншими розгалуженими відростками інших нейронів. Ці відростки (аксони та дендрити) є основою нейронної комунікації та нейронних мереж. Брюс Мак-Івен виявив, що ці відростки починають зсихатися, атрофуватися та втягуватися назад в організмі щурів після кількох тижнів стресу або введення в організм великої дози глюкокортикоїдів. Те саме відбувається і в мозку приматів. За цих умов синаптичні зв’язки перериваються і нейронна мережа стає менш комплексною структурою. На щастя, після завершення стресового періоду нейрони оговтуються і відрощують ці зв’язки.
Тимчасова перерва в нейронних процесах пояснює характерну рису всіх проблем з пам’яттю під час хронічного стресу. Коли внаслідок обширного інсульту або на пізній невиліковній стадії хвороби Альцгеймера в гіпокампі пошкоджується велика кількість нейронів, робота пам’яті значно погіршується. Спогади зникають назавжди, і такі люди вже більше не здатні пригадати такі важливі речі, як-от, наприклад, ім’я своєї другої половини. Якщо ж нейронна мережа «послаблюється» в період хронічного стресу (коли засихають деякі гілки нейронного дерева), ви ще пам’ятаєте ім’я художника Тулуза-Лотрека, але вам знадобиться більше асоціативних підказок, щоб його пригадати, бо нейронні мережі стають менш ефективними через стрес. Спогади не стираються, просто їх важче відновити.
По-третє, припиняється поява нових нейронів. Останню тисячу років всі, хто вивчають вступ до нейробіології, знають, що в мозку дорослої людини не з’являються нові нейрони. Однак за останні десять років світ дізнався, що це неправда[71]. Відтак на сьогоднішній день найгарячішою темою нейронауки є вивчення «нейрогенезу в дорослих».
Нам цікаві дві особливості нейрогенезу в дорослих. По-перше, гіпокамп є однією з лише двох ділянок головного мозку, де виробляються нові нейрони[72]. По-друге, темпи нейрогенезу можна регулювати. Навчальний процес, хороші умови життя, фізичні вправи або вироблення естрогену підвищують темпи нейрогенезу, тоді як найсильнішими чинниками, які уповільнюють нейрогенез, є (як ви вже здогадалися) стрес та глюкокортикоїди — всього лише кілька годин дії цих чинників буде достатньо для щура.
Відтак виникають два питання. Перше: чи відновлюється процес нейрогенезу після завершення стресу і якщо так, то наскільки швидко? Ніхто цього не знає. Друге: що з того, що стрес порушує нейрогенез у дорослому віці? Це лежить в основі ширшого питання: у чому користь нейрогенезу в дорослих? Це надзвичайно суперечлива тема і опоненти палко відстоюють власні аргументи під час наукових конференцій. Одні говорять, що за належних умов у гіпокампі дорослої людини народжуються мільйони нових нейронів, ці нові нейрони формують зв’язки з іншими нейронами і саме нові нейрони насправді потрібні для певних видів навчання. Інші ж стверджують, що висновки досліджень, на які посилається перша група, дуже сумнівні. Отже, досі не зрозуміло, хто має рацію.
По-четверте, нейрони в гіпокампі піддаються небезпеці. Як зазначається, у перші секунди після початку стресової ситуації приплив глюкози до мозку зростає. А якщо дія стресогенного чинника на організм продовжується? Приблизно через пів години неперервного стресу поставка глюкози більше не стимулюється і рівень глюкози повертається до норми. Якщо стрес триває ще довше, приплив глюкози до мозку, а точніше до гіпокампу, знижується десь на 25 %, і все через дію глюкокортикоїдів[73].
Таке зменшення постачання глюкози не матиме великої шкоди для здорового, щасливого нейрона — він просто трохи заслабне. Але якщо нейрон не здоровий і не щасливий, а навпаки переживає неврологічну кризу? Його шанси на загибель підвищуються.
Глюкокортикоїди підривають здатність гіпокампних нейронів пережити низку інсультів. Якщо взяти щура і викликати в нього епілептичний припадок, то що вищий буде рівень глюкокортикоїдів у його організмі під час припадку, то більше гіпокампних нейронів загине. Те саме відбувається і в разі зупинки серця, коли припиняється постачання кисню та глюкози до мозку, або інсульту, коли в мозку розривається кровоносна судина, або струсу мозку чи прийому препаратів, які виробляють в організмі вільні радикали. Те саме спостерігається і з нейронами щура за імітації хвороби Альцгеймера (коли нейрон піддається дії часток токсину бета амілоїду, який лежить в основі розвитку хвороби Альцгеймера) та з гіпокампом щура за імітації СНІД-деменції (коли нейрон піддається дії руйнівного складника вірусу СНІД під назвою
Моя наукова команда та наші колеги довели, що відносно незначний перебій у постачанні енергії внаслідок припинення накопичування глюкози через негативний вплив стресу чи глюкокортикоїдів знижує здатність нейрона тримати все під контролем під час неврологічних розладів. Тож усі зазначені неврологічні порушення створюють енергокризу для нейрона: припиняють постачання глюкози до нейрона (гіпоглікемія), або припиняють постачання і глюкози, і кисню (гіпоксія-ішемія), або змушують працювати нейрон у шаленому темпі (припадок), і запаси енергії різко спустошуються. Руйнівні великі хвилі нейромедіаторів та іонів заливають ділянки, у які вони не повинні потрапляти, виробляються вільні радикали. Якщо до цього всього ще й підвищиться рівень глюкокортикоїдів, нейрон і зовсім виб’ється з сил, наводячи лад. Якщо стається інсульт або припадок, то це найгірший день у житті нейрона і він впадає у кризу, маючи на 25 % менше енергії, ніж повинен мати.
Нарешті з’явилися нові докази того, що дуже довготривала дія стресу або глюкокортикоїдів фактично здатна зруйнувати гіпокампні нейрони. Перші підозри щодо цього з’явилися наприкінці 1960-х. Два дослідники довели, що якщо піддати морських свинок дії фармакологічного рівня глюкокортикоїдів (тобто рівня вищого за той, який організм зазвичай виробляє сам), діяльність їхнього мозку порушується. Дивно, але порушення спостерігалось лише в гіпокампі. Це відкриття сталося в той самий час, коли Брюс Мак-Івен уперше повідомив, що в гіпокампі міститься велике число рецепторів, які реагують на глюкокортикоїди, але ніхто не зрозумів, що найсильнішого впливу глюкокортикоїдів у мозку зазнає саме гіпокамп.
Починаючи з 1980-х років, багато вчених, і я також, довели, що така «глюкокортикоїдна нейротоксичність» є не просто фармакологічним ефектом, але й спостерігається за звичайного старіння мозку в щурів. Загалом дослідження показали, що сильна дія глюкокортикоїдів (у період стресу) або просто сильний стрес прискорює дегенерацію старіючого гіпокампу. Натомість зменшення рівня глюкокортикоїдів (шляхом видалення надниркових залоз у щура) відкладає процес старіння гіпокампу. І як уже можна здогадатися, інтенсивність дії глюкокортикоїдів упродовж життя щура визначає не лише ступінь дегенерації гіпокампу в старшому віці, а й того, як сильно погіршиться пам’ять.
Як саме глюкокортикоїди та стрес убивають клітини вашого мозку? Звісно, гормони стресу можуть нашкодити вам багатьма способами, але чи можна вважати нейротоксичність серйозним чинником? Цей феномен досліджується вже з десяток років, та лишається і досі незрозумілим.
ДО ЧОГО ПРИЗВОДИТЬ УШКОДЖЕННЯ ГІПОКАМПУ В ЛЮДЕЙ?
Як ми вже знаємо, надмірний стрес та/або рівень глюкокортикоїдів може порушити функціонування гіпокампу. Чи є якісь докази того, що це також може призводити до органічного ураження гіпокампу, яке ми обговорювали? Тобто чи може це роз’єднати нейронні мережі внаслідок атрофії, зашкодити народженню нових нейронів, спричинити загибель нейрона внаслідок неврологічних розладів або безпосередньо вбити нейрони?
На сьогодні шість висновків щодо діяльності людського гіпокампу викликають певне занепокоєння:
1. Синдром Кушинга. Як уже було зазначено, за синдрому Кушинга формується пухлина з декількох можливих видів і зумовлює вироблення великої кількості глюкокортикоїдів, які спричиняють згубний вплив, зокрема порушення виду пам’яті, що залежить від функціонування гіпокампу. Моніка Старкман з Університету Мічигану застосувала методики томографії головного мозку для дослідження в пацієнтів з синдромом Кушинга розміру їхнього мозку загалом та розміру окремих його частин. Вона виявила, що такі пацієнти мають селективне зменшення розміру гіпокампу. До того ж що значнішим було підвищення рівня глюкокортикоїдів, то меншим ставав гіпокамп і серйозніші були проблеми з пам’яттю.