ПЕРЕДРОДОВИЙ СТРЕС
Що таке дитинство? Це період, коли ви оцінюєте навколишній світ. Наприклад: «Якщо щось випустити з рук, воно впаде донизу, а не догори», або «Якщо щось сховане під чимось іншим, воно все одно існує», або ідеальне «Навіть якщо матуся на якийсь час зникає, вона повернеться, бо матуся завжди повертається».
Часто такі оцінні судження формують ваш світогляд назавжди. Наприклад, як ми обговоримо у Розділі 14, якщо один з батьків помирає в ранньому віці дитини, ризик появи глибокої депресії в такої дитини залишається високим решту життя. Припускаю, що так стається через те, що людина ще в незрілому віці отримує глибокоемоційний урок про природу життя, а саме те, що в нашому світі може статися безліч жахливих речей, на які ми жодним чином не можемо вплинути.
Упродовж усього нашого розвитку, починаючи з ембріонального періоду, організм вивчає природу навколишнього світу і, умовно кажучи, приймає рішення про те, як реагувати на цей світ, якого і дотримується до кінця свого життя. А якщо під час розвитку ми стикаємося з певними стресогенними чинниками, деякі з прийнятих «рішень» спричиняють довічне підвищення ризику появи певних хвороб.
Уявімо собі жінку, яка вагітніє в період голоду. Ні вона, ні її плід не отримують потрібної кількості калорій. На завершальному етапі вагітності ембріон «вивчає» розмаїття їжі в зовнішньому світі, але голод не надає такої можливості — виходить, що там, у світі, дуже мало їжі і тому треба запасати кожен її маленький шматочок. В обміні речовин цього ембріону стається безповоротний зсув, що називається метаболічним програмуванням. Відтепер ембріон буде старанно накопичувати всю спожиту їжу, утримуючи в організмі весь дорогоцінний запас. В ембріона формується економний тип метаболізму.
Які це матиме наслідки? І ось ми повертаємося до Розділів 3 і 4. Якщо ця людина проживає спокійне, здорове життя, навіть у зрілому віці вона завжди матиме підвищений ризик появи гіпертонії, ожиріння, цукрового діабету 2-го типу та серцево-судинних захворювань.
Цікаво, що такий самий процес відбувається у щурів, свиней та овець. І в людей. Найдраматичніший і найвідоміший приклад стосується Голодної зими в Нідерландах наприкінці Другої світової війни. Нацистські окупаційні війська відтісняли по всіх фронтах, нідерландці намагалися допомогти союзникам, що мали скоро їх визволити, і тому нацисти вирішили покарати нідерландців і відрізали постачання продуктів до їхньої країни. Нідерландці проголодували всю зиму, споживаючи менш ніж 1000 калорій на день. Їм доводилося їсти цибулинки тюльпанів, і загалом близько 16 тисяч людей померло від голоду. Ембріони, набуваючи метаболічного програмування, засвоїли жорстокий урок про наявність їжі в зовнішньому світі під час тієї голодної зими. У результаті через 50 років з’явилося багато пацієнтів з економним метаболізмом та підвищеним ризиком метаболічного синдрому. Вочевидь, різні аспекти метаболізму та фізіології закладаються на різних етапах розвитку плоду. Якщо мати голодує на першому триместрі вагітності, в ембріона закладається підвищений ризик серцевих хвороб, ожиріння та появи надмірної кількості нездорового холестерину. Якщо ж мати голодує на другому та третьому триместрах, в ембріона закладається підвищений ризик появи діабету.
Ключовим моментом у цьому феномені є не тільки те, що ембріон недоотримував поживних речовин, але й те, що вже після народження він дуже добре харчувався і швидко відійшов від вимушеного обмеження. Отже, від самого дитинства організм такої людини не тільки мав схильність накопичувати поживні речовини, але й мав доступ до їх великого розмаїття[32].
Отже, вагітна жінка не повинна голодувати. Однак цей феномен може спостерігатись і в менш драматичних ситуаціях. За нормальної шкали маси дитини під час народження, що нижчу масу має дитина (з поправкою на довжину тіла), то вищий ризик появи метаболічного синдрому в дорослому віці. Навіть якщо ви будете контролювати масу тіла в дорослому віці, ваша низька маса при народженні буде нагадувати про себе підвищеним ризиком діабету та гіпертонії.
Це важливі чинники. Якщо порівняти дітей з найбільшою масою під час народження та дітей з найменшою, ризик появи переддіабету різнитиметься приблизно у вісім разів, а ризик появи метаболічного синдрому — у 18. Якщо порівняти жінок та чоловіків з найнижчою вагою при народженні (25 %) з тими, хто мали найвищу (25 %), то ризик смертності від серцевої хвороби в першої групи на 50 % вищий, ніж у другої.
Ця залежність між внутрішньоутробним харчуванням та довічним ризиком порушень обміну речовин та серцево-судинних захворювань була вперше описана епідеміологом Девідом Баркером із Саутгемптонського шпиталю в Англії і тепер називається хворобою дорослого віку ембріонального походження. І це ще не все.
Звісно, голодування є стресогенним чинником. Однак виникає питання: метаболічне програмування виникає через недостатню кількість поживних речовин унаслідок нестачі калорій та/або через стрес для організму, викликаний нестачею калорій? Якщо поставити питання інакше, то чи призводять стресогенні чинники, не пов’язані з харчуванням і пережиті під час вагітності, до появи хвороб дорослого віку ембріонального походження? Відповідь — так.
Різноманітні наукові джерела ще минулих десятиліть свідчать про те, що перенесення різноманітних видів стресу самкою щура під час вагітності спричиняє довічні зміни у фізіології її потомства. Цілком прогнозовано, що одна з таких змін стосується секреції глюкокортикоїдів. Пригадуєте, що ембріон «вивчає» обстановку в зовнішньому світі стосовно продуктів харчування? Він також намагається зрозуміти, наскільки це великий стрес — жити в зовнішньому світі. Ембріони можуть вловлювати стресовий стан матері, адже глюкокортикоїди прямують крізь кровообіг ембріону й «розповідають» йому, що зовнішній світ і справді повний стресових ситуацій. Який результат? Бути підготованим до цього напруженого світу: мати схильність до секреції надмірної кількості глюкокортикоїдів. Щури, що зазнали стресу в пренатальний період, у дорослому віці мають підвищений рівень глюкокортикоїдів в організмі — залежно від типу дослідження у них відзначається підвищений базовий рівень глюкокортикоїдів, більш виражена реакція на стрес і/або повільне і неповне відновлення після неї. Можливо, довічне програмування відбувається через постійне зменшення в певній частині мозку кількості рецепторів, що реагують на глюкокортикоїди.
Ця ділянка мозку задіяна у вимкненні стресової реакції шляхом пригнічення викиду КРГ. Менша кількість глюкокортикоїдних рецепторів у цій ділянці означає меншу сприйнятливість до сигналу гормону, що означає менш ефективне уповільнення секреції глюкокортикоїдів. Результатом є довічна схильність до підвищеного рівня глюкокортикоїдів.
Чи можна сказати, що саме секреція глюкокортикоїдів в організмі вагітної жінки, яка переживає стрес, викликає незворотні зміни в її дитини? Вочевидь, так — цей ефект можна спостерігати в багатьох видів, включно з приматами, якщо ввести вагітній самці ін’єкцію з високим вмістом глюкокортикоїдів замість того, щоб піддавати її стресу.
Не численні, проте ґрунтовні дослідження показують, що передродовий стрес програмує людину на підвищену секрецію глюкокортикоїдів у зрілому віці. У цих дослідженнях низька маса при народженні (з поправкою на довжину тіла) використовується як сурогатний маркер наявності стресогенних чинників, пережитих в ембріональний період життя,— що нижча маса при народженні, то вищий базовий рівень глюкокортикоїдів у дорослих у віці від 20 до 70 років. Цей зв’язок стає навіть ще більш вираженим, якщо низька маса при народженні сумується з таким чинником, як-от недоношеність[33].
Вплив на ембріон надмірної кількості глюкокортикоїдів також, імовірно, спричиняє довічний підвищений ризик появи метаболічного синдрому. Як доказ, можна піддати впливу великої кількості синтетичних глюкокортикоїдів ембріон щура, вівці або примата на пізніх строках вагітності, увівши відповідну ін’єкцію матері,— такий ембріон уже в дорослому віці матиме підвищений ризик появи симптомів метаболічного синдрому. Чому так відбувається? Видається вірогідним, що вплив підвищеного рівня глюкокортикоїдів на ембріон веде до підвищеного рівня глюкокортикоїдів в організмі у дорослому віці, що збільшує ризик появи метаболічного синдрому. Уважні читачі легко пригадають, як саме надмірна кількість глюкокортикоїдів у дорослому організмі може збільшити шанси на ожиріння, появу інсулінорезистентного діабету та гіпертонії. Незважаючи на цей потенційний зв’язок, підвищений рівень глюкокортикоїдів у дорослому віці є, ймовірно, лише одним із варіантів зв’язку між передродовим стресом та появою метаболічного синдрому у старшому віці.
Отже, ми вже маємо гіпертонію, діабет, серцево-судинні захворювання, ожиріння та надмірний рівень глюкокортикоїдів. Можемо погіршити ситуацію. Як щодо репродуктивної системи? Чимало досліджень показують, що перенесення стресу вагітною самкою щура «ожіночнює» ембріон чоловічої статі. У дорослому віці такі особини матимуть меншу статеву активність і менш розвинені геніталії. Як ми побачимо в наступному розділі, стрес знижує секрецію тестостерону і, ймовірно, те саме відбувається і з людськими зародками чоловічої статі. Більше того, глюкокортикоїди і тестостерон мають схожу хімічну структуру (вони є «стероїдними» гормонами) і надмірна кількість глюкокортикоїдів може почати накопичуватися в ембріоні і блокувати рецептори, що реагують на тестостерон, знижуючи його дію.
Іще декілька проблем щодо хвороб дорослого віку ембріонального походження. Якщо вагітна самка щура перенесе тяжкий стрес, її потомство виросте дуже тривожним. Як можна визначити, що щур тривожний? Помістіть його у нове (отже, за визначенням, страшне) місце. Як довго щур буде його досліджувати? Або скористайтеся тим фактом, що щурі ведуть нічний спосіб життя і не люблять яскравого світла. Візьміть голодного щура і покладіть для нього їжу посередині яскраво освітленої клітки. Скільки часу мине, поки він дістанеться їжі? Чи легко щуру вдається обжитися на новому місці та встановити контакт з іншими щурами? Наскільки рясно щур випорожнюється в нових для нього умовах?[34] Дорослі особини, які колись перенесли передродовий стрес, не можуть освоїтись у нових умовах, ціпеніють на яскравому світлі та випорожнюються, наче скажені. Дуже сумно. Як ми побачимо в Розділі 15, тривожність пов’язана з ділянкою мозку, що називається мигдалеподібним тілом. Передродовий стрес дає мигдалеподібному тілу установку, через яку особина відчуває тривожність усе своє життя. У мигдалеподібному тілі виникає більше рецепторів (тобто воно стає більш чутливим) до глюкокортикоїдів, більше нейромедіаторів, що викликають тривогу, та менше рецепторів, які реагують на хімічну речовину в мозку, що зменшує тривогу[35]. Чи може передродовий стрес спричиняти відчуття тривоги в дорослому віці? Важко встановити, чи це стососується людей, оскільки важко знайти матерів, які відчувають тривогу під час вагітності, або відчувають тривогу, коли їхня дитина росте, але не одразу в обох випадках. Отже, немає особливо великого масиву доказів, що так стається і у людей.
Зрештою, Розділ 10 розповість, як надмірний стрес може справляти негативний вплив на мозок, особливо на мозок, що розвивається. Гризуни, які зазнавали передродового стресу, у дорослому віці мають меншу кількість зв’язків між нейронами в ключовій ділянці мозку, що відповідає за навчання та пам’ять, і більше схильні до порушень пам’яті в похилому віці. Примати, що зазнали передродового стресу, також мають порушення пам’яті і в їхньому мозку також формується менше нейронів. Дослідження з людьми провести дуже складно з аналогічних причин, що й щодо зв’язку між передродовим стресом та підвищеним ризиком тривоги. Однак ряд досліджень показали, що передродовий стрес є результатом меншої окружності голови новонароджених (що цілком вписується в гіпотезу про масу при народженні, нижчу за норму). Однак незрозуміло, чи окружність голови при народженні може вказати, скільки наукових ступенів ця дитина матиме через 30 років.