Рівень глюкокортикоїдів під час депресії
Я не здивую вас повідомленням, що рівень глюкокортикоїдів в організмі людини з клінічною депресією є зазвичай аномальним. Відносно рідкісний підвид депресії під назвою «атипова депресія» має яскраво виражені психомоторні характеристики хвороби, а саме повне фізичне та психологічне виснаження. Як і синдрому хронічної втоми, атиповій депресії властивий рівень глюкокортикоїдів у крові, нижчий за норму. Однак більш розповсюдженою характеристикою депресії є гіперактивна стресова реакція — надмірна активність симпатичної нервової системи та ще більш надмірне підвищення рівня глюкокортикоїдів. Це підтверджує вже розглянутий нами образ людини в депресії, яка сидить на краєчку ліжка, не маючи сил підвестися, хоча насправді гормони в її організмі вирують, підвищуючи її пильність та збудженість,— та вся ця боротьба відбувається лише всередині.
В одному дослідженні, яке проводили близько 40 років тому, виявили причини підвищеного рівня глюкокортикоїдів під час депресії. Підвищений рівень зумовлюється сильною інтенсивністю стресового сигналу, надісланого мозком (повертаючись до Розділу 2, згадайте, що надниркові залози зазвичай виробляють глюкокортикоїди, тільки коли отримують вказівку від мозку через гіпофіз), тоді як надниркові залози просто час від часу виробляють потроху депресивних глюкокортикоїдів самі. До того ж, надмірна секреція глюкокортикоїдів спричинюється механізмом спротиву зворотного зв’язку — інакше кажучи, коли мозок менш ефективно припиняє секрецію глюкокортикоїдів, ніж повинен. За нормальних умов, рівень цих гормонів суворо контролюється — мозок оцінює рівень глюкокортикоїдів у крові і якщо він є вищим за бажаний («бажаний» рівень змінюється відповідно до зовнішніх обставин — спокійних чи стресових), мозок припиняє секрецію КРГ. Усе відбувається за принципом наповнення зливного бачка. У людей, які страждають на депресію, цей механізм спротиву зворотного зв’язку працює неправильно — рівень глюкокортикоїдів у крові, який має зумовити припинення секреції гормону, не справляє такого ефекту, бо мозок не сприймає відповідний сигнал.[93]
Наслідки підвищеного рівня глюкокортикоїдів для організму до і під час депресії
Перше і найважливіше питання, яке слід поставити: як надмірна кількість глюкокортикоїдів підвищує ризик появи депресії? Попередньо я докладно написав про плутанину в спробах учених визначити, що ж зумовлює депресію — серотонін, норепінефрин чи дофамін. Певною мірою, глюкокортикоїди гарно вписуються в цей процес у тому плані, що ці гормони можуть змінювати особливості діяльності всіх трьох нейромедіаторів — обсяг синтезованого нейромедіатора, швидкість його розщеплення, кількість рецепторів, які реагують на кожен з нейромедіаторів, ефективність роботи рецепторів тощо. До того ж, стрес також може викликати багато з цих змін. Довготривалий стрес знищує запаси дофаміну в центрах задоволення та норепінефрину в блакитній плямі. Ба більше, стрес впливає на всі аспекти синтезу, викиду, ефективності дії та розщеплення серотоніну. Поки не зрозуміло, які з цих наслідків стресу важливіші (через те, що поки не зрозуміло, який нейромедіатор чи нейромедіатори відіграють важливішу роль). Попри це, можна стверджувати, що хай би які нейрохімічні аномалії виявилися причиною депресії, стрес та глюкокортикоїди можуть зумовлювати такі самі аномалії.
Підвищений рівень глюкокортикоїдів має також інші наслідки. Наприклад, вони спричиняють щонайменше помірне пригнічення імунітету та підвищують ризик появи остеопорозу в людей, які страждають на депресію. До того ж довготривала глибока депресія підвищує ризик появи серцевих хвороб у три-чотири рази (навіть за суворого контролю за вживанням алкоголю та палінням), і надмірний вміст глюкокортикоїдів у крові також підвищує цей ризик.
Наслідків може бути ще більше. Пригадайте Розділ 10 та розглянутий у ньому згубний вплив глюкокортикоїдів на роботу гіпокампу. Коли у 1980-ті почали з’являтися статті на цю тему, у них зазначали ймовірність виникнення проблем із гіпокампом у людей, які переживають депресію. Це припущення підкріплювалося тим фактом, що вид пам’яті, який зазнає найсильнішого ураження під час депресії,— експліцитна пам’ять,— залежить від належного функціонування гіпокампу. Як я писав у Розділі 10, за довготривалої депресії спостерігається атрофія гіпокампу. Атрофія виникає внаслідок депресії (а не передує їй), і що довше триває депресія, то сильнішою стає атрофія і з’являється дедалі більше проблем з пам’яттю. І хоча поки не доведено, що атрофія виникає лише в людей у стані депресії з підвищеним вмістом глюкокортикоїдів у крові, атрофія найбільше властива саме тим підвидам депресії, за яких найчастіше фіксується підвищений рівень глюкокортикоїдів. У деяких дослідженнях доводять зв’язок між хронічною депресією та зменшеним розміром лобової частки. Спочатку це здивувало фахівців, які в усьому вбачають небезпеку високого рівня глюкокортикоїдів, але нещодавно цьому феномену знайшлося пояснення. У щурів основною метою впливу глюкокортикоїдів у мозку є гіпокамп, що підтверджується щільністю рецепторів, які реагують на цей гормон; однак у мозку людей та приматів гіпокамп та лобова частка мають однаково сильну чутливість до глюкокортикоїдів.
Отже, маємо декілька переконливих непрямих доказів того, що підвищений рівень глюкокортикоїдів в організмі людини, яка страждає на депресію, може мати певний зв’язок зі зменшеним розміром гіпокампу та лобової частки. У Розділі 10 ми ознайомилися із низкою негативних наслідків, які глюкокортикоїди можуть справити на діяльність нейронів. Деякі надзвичайно скрупульозні дослідження показали, що зменшення кількості клітин у лобовій частці, що спостерігається під час зменшення цієї частини мозку за депресії, відбувається шляхом скорочення допоміжних гліальних клітин, а не нейронів. Але що відбувається в гіпокампі, не знає поки ніхто. Можливо, гинуть або атрофуються нейрони; можливо, припиняється поява нових нейронів; можливо, обидва процеси одночасно.[94] Хай яка причина на клітинному рівні, схоже, що вона є перманентною — через багато років і навіть десятиліть після подолання глибокої депресії (зазвичай медикаментозним способом), розмір уражених частин все ще залишається малим.
Антиглюкокортикоїди в ролі антидепресантів
Зв’язок між глюкокортикоїдами та депресією має певні важливі наслідки. Коли я вперше розповів вам про цей зв’язок на початку розділу, я хотів дати уявлення про справжню сутність депресії — знесилена людина, що нерухомо сидить на краєчку свого ліжка, із бурхливим виром невидимої битви усередині. Малося на увазі, що депресія є надзвичайно сильним стресом для організму і через це, зокрема, стимулює секрецію глюкокортикоїдів в організмі. Але вищенаведені дані свідчать про протилежний сценарій розвитку подій — стрес та підвищений рівень глюкокортикоїдів можуть бути причиною депресії, а не просто її наслідком.
Коли це дійсно так, може виявитися ефективною нова клінічна методика: якщо пацієнт у стані депресії має підвищений вміст глюкокортикоїдів у крові, потрібно знайти препарат, який діятиме на надниркові залози та зменшуватиме секрецію глюкокортикоїдів, і депресія має вщухнути. І, що дуже тішить, такі випадки було зафіксовано. Однак сам підхід викликає досить багато питань. Не можна занадто сильно знижувати рівень глюкокортикоїдів, бо, як уже неодноразово наголошувалося, це досить важливий гормон. До того ж такі медикаменти (вони називаються інгібіторами надниркового стероїдогенезу) можуть мати неприємні побічні ефекти. Проте під час декількох досліджень було доведено, що ці препарати на людей у стані депресії з підвищеним рівнем глюкокортикоїдів діють як антидепресанти.
Ще одним варіантом цього самого підходу є прийом ліків, які блокують глюкокортикоїдні рецептори в мозку. Такі ліки існують, вони відносно безпечні, і вже є докази їхньої ефективності[95]. Не надто відомий гормон ДГЕА, який має певну здатність блокувати чутливість відповідних рецепторів до глюкокортикоїдів, також, як виявилося, має властивості антидепресанта. Отже, нещодавно проведені дослідження не лише виявляють механізм виникнення та перебігу депресії, а ще й можуть відкрити дорогу зовсім новому поколінню медикаментів для подолання депресії.
Деякі дослідники зробили на підставі цих досліджень досить радикальне припущення. З точки зору біологічної психіатрії, яка розглядає гормональні аспекти депресії, традиційний сценарій розвитку подій передбачає участь глюкокортикоїдів. Згідно з цим сценарієм, депресія завдає стрес організму людини і підвищує рівень глюкокортикоїдів; коли таку людину починають лікувати антидепресантами, аномальні нейрохімічні процеси (пов’язані з серотоніном, норепінефрином і т. д.) нормалізуються, завдяки чому депресія слабшає і зменшується стрес, а рівень глюкокортикоїдів приходить у норму як супутній наслідок. Новий сценарій є логічним продовженням зворотного причинно-наслідкового зв’язку, який я щойно описав. Згідно з ним, з низки причин у людини підвищується рівень глюкокортикоїдів (через стрес або збої у секреції гормону), що викликає зміни в регуляції серотоніну (або норепінефрину і т. д.) та депресію. Відтак антидепресанти застосовують для нормалізації рівня глюкокортикоїдів, тим самим нормалізуючи хімію мозку та полегшуючи симптоми депресії.
Для того щоб довести правдивість цього сценарію, потрібно обґрунтувати, що основний механізм дії різних класів антидепресантів є впливом на глюкокортикоїди і що зміни в рівні глюкокортикоїдів передують змінам у хімії мозку або виникненню симптомів депресії. Декілька дослідників презентували докази того, що антидепресанти здатні швидко змінювати кількість глюкокортикоїдних рецепторів у мозку, змінюючи регуляторний контроль за вмістом гормону та знижуючи їх рівень у крові, і ці зміни передують змінам у традиційних симптомах депресії; тоді як решта дослідників цього не виявили. Як завжди, потрібно провести більше досліджень. Але навіть якщо виявиться, що в деяких пацієнтів депресія зумовлюється підвищеним рівнем глюкокортикоїдів (а лікування депресії відповідно проходить шляхом зниження цього рівня), це не може вважатися загальним механізмом перебігу хвороби у всіх випадках, адже лише близько половини людей у депресії насправді мають підвищений вміст глюкокортикоїдів у крові. В іншій частині рівень глюкокортикоїдів нормальний. Можливо, зв’язок між стресом та депресією спрацьовує лише за декількох перших приступів депресії (до того, як налагоджується ендогенна ритмічність) або ж лише в певної групи людей.
Ми розглянули способи взаємозв’язку між стресом та глюкокортикоїдами в біологічному аспекті депресії. Цей взаємозв’язок виявляється ще тіснішим, якщо розглянути психологічний аспект хвороби.
СТРЕС І ПСИХОДИНАМІКА ГЛИБОКОЇ ДЕПРЕСІЇ
Мушу розпочати з Фройда. Я знаю, що стало вже хорошим тоном критикувати Фройда, і частково це виправдано, але з його праць досі можна дуже багато чого почерпнути. Є небагато інших вчених, які через майже сто років після своїх великих відкриттів не втрачають свого авторитету настільки, що знаходяться охочі викривати їхні помилки, замість того щоб просто занести праці до бібліотечних архівів.
Фройд захоплювався вивченням депресії і зосереджувався на питаннях, з яких ми розпочали — чому більшість людей іноді переживають неприємні ситуації, почувають себе пригніченими, а потім одужують, тоді як дехто впадає у глибоку депресію (меланхолію)? У своїй відомій роботі
Ця теорія може пояснити інтенсивність смутку, який людина відчуває під час глибокої депресії. Якщо ви пригнічені дуже змішаними почуттями, скорбота внаслідок втрати підсилюється вдвічі — ви і сумуєте за людиною, і жалкуєте, що втратили шанс коли-небудь розв’язати пов’язані з цим труднощі. «Якщо б тільки я сказав те, що мав сказати, якщо б ми тільки змогли вирішити всі свої непорозуміння»,— загалом ви втратили шанс звільнитися від двозначності на решту свого життя.
Вона також пояснює сильне почуття провини, яке часто наявне за глибокої депресії. Якщо ви відчуваєте до людини сильну злобу одночасно з любов’ю, то у разі втрати ви будете і сумувати, і в певному сенсі радіти. «Його більше немає; це жахливо, але… слава Богу тепер я нарешті зможу жити, я зможу те чи інше». Неминуче, за деякий час, у вас з’явиться паралізуюче відчуття, що ви перетворилися на страшного монстра, якщо можете відчувати певне полегшення або задоволення з такого приводу. Спустошливе відчуття провини.